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新一代!4D蛋白质组学2019大事记

发布时间: 2019-06-14
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近年来,随着技术的不断进步,蛋白质组逐步从方法学研究进入到了实际应用阶段,并在包括精准医学在内的各个研究领域中大放异彩。然而相比技术上更加成熟的基因组和转录组测序而言,蛋白质组学技术在通量、灵敏度和定量可靠性方面仍然有比较明显的差距,而这些差距的根本原因,还是在于蛋白质组的复杂度极高,而质谱仪的分离和检测能力有限。虽然,人们通过一些体外的标记试剂(如TMT/iTRAQ)和采集分析方式(如DIA)试图在有限的硬件能力上做一些改进,但是仍然不能从根本上来解决问题。


令人欢欣鼓舞的是,这个困扰领域多年的问题在近期取得了重大的突破,这就是以新增的“离子淌度(ion mobility)“为特征的4D蛋白质组技术的出现和常规的3D蛋白组相比,新一代的4D蛋白组学充分利用了第四维ion mobility的信息,实现了更加specific的匹配,在扩大检测深度的同时提高了准确性,独特的性能使其成为蛋白组学复杂样本深入研究的利器,使得许多其他科学问题与临床运用的探索成为可能。


日前召开的美国ASMS大会上,添加了离子淌度的4D蛋白质组学技术成为了焦点Thermo公布添加离子淌度的新一代质谱仪登场,Bruker联合Matthias Mann、Ruedi Aebersold和Juergen Cox教授等公布了4D-LFQ的两类解决方案——diaPASEF和MBR-ddaPASEF,引起广泛关注,再一次标志新增离子淌度的4D蛋白质组学是质谱分析的未来趋势详情可点击:2019年ASMS大会基于离子淌度的4D蛋白质组技术闪亮登场)。


回首望去,2018年12月,德国马普生化研究所所长、世界著名蛋白质组学专家Matthias Mann教授在蛋白质组学领域顶级期刊MCP发文,详细介绍了基于timsTOF Pro的4D蛋白质组学更高速度、更高灵敏度、更强大的分析性能。2019年4月,首批全球顶级4D质谱仪正式入驻景杰生物,并开展样本分析工作,代表着4D蛋白质组学在中国的首次落地与商业化。2019年5月,蛋白质组学研究最常用的搜库软件平台之一MaxQuant公布支持4D-LFQ定量的软件新版本,对4D特征匹配的支持带来定量能力的大幅提升。.......2019年短短的半年时间,这一系列从硬件、软件、方法学及商业化层面的突破与进展,纷至沓来,推动着4D蛋白质组学技术的快速发展。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记 

01
蛋白质组学专家Matthias Mann教授MCP 发文


2018年12月,蛋白质组学领域顶级期刊MCP在线发表了德国马普生化研究所所长、世界著名蛋白质组学专家Matthias Mann教授最新的研究成果。该文章详细介绍了基于timsTOF Pro质谱系统的新一代4D蛋白质组学更高速度、更高灵敏度、更强大的分析性能,并展现了其在蛋白质组学领域的强大功能和广泛应用前景。




研究者介绍了整合了四级杆飞行时间、捕获离子淌度tims)以及同步累积连续碎裂PASEF)扫描模式的全新质谱技术。Bruker timsTOF Pro以强大而灵活的方式成功地整合了这些模块,不仅实现了基于PASEF操作的shotgun蛋白质组学,也使得许多其他操作模式的探索成为可能。


基于此衍生出的新一代4D蛋白质组学,为蛋白质组学定量的准确性和灵敏度带来了革命性提升,并且极大的减少检测时间和样品量。本篇研究中,30分钟内10ng的Hela细胞能够鉴定到2100个蛋白,而适当增大样品量和梯度时间则可实现单针检测超过6000个蛋白。在提高扫描速度的同时,MS和MS/MS谱图依然保持超高分辨率,这些独特的性能,使其成为蛋白组学复杂样本深入研究的利器,并在转化医学、临床蛋白质组学等研究中具有广泛的应用前景。


02
4D蛋白组质谱平台荣膺EuPA最佳技术奖


2019年3月,在欧洲蛋白质组学协会第十三届年会上,国际著名分析仪器制造商Bruker 4D蛋白组平台timsTOF Pro因在超高灵敏度、高通量4D蛋白质组学研究上的杰出表现,荣膺EuPA最佳技术奖。这一奖授予在工业领域蛋白组学技术商业化上具有杰出贡献的团队。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记


timsTOF Pro其独有的同步累积连续碎裂PASEF(Parallel Accumulation Serial Fragmentation)技术(图2),可以实现近乎100%的离子利用率。科学家们提供了深入研究复杂细胞机制的有力工具,促进低丰度并具有重要生物学意义的肽段或蛋白质的发现,或在转化蛋白质组学研究中验证它们。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记

 同步累积连续碎裂(PASEF)示意图


03
首批全球顶级4D质谱仪正式入驻景杰生物


2019年4月,随国际著名分析仪器制造商Bruker全球执行副总裁 Rohan A. Thakur博士的来访,蛋白质组学与修饰组学分析行业领跑者景杰生物(PTM BIO)与Bruker联合宣布:首批全球顶级质谱仪timsTOF Pro正式入驻景杰生物,并开展样本分析工作。据悉,景杰生物为Bruker timsTOF Pro质谱仪中国区首批用户,由此代表着新一代4D蛋白质组学在中国的首次落地与商业化。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记

景杰生物4D蛋白质组学质谱平台


依托于4D蛋白质组学检测速度、灵敏度革命性的提升,以及对于整个蛋白质组学技术体系的持续优化,中国蛋白质组学高精度分析必将进一步突破现有瓶颈,加速生命科学和医学领域的科学研究。


04
MaxQuant公布新版本,支持4D-LFQ定量


离子淌度分离的引入使得蛋白质组学进入了4D新时代。然而,真正的4D蛋白组学不但需要以硬件为基础,还需要搜库软件的全面支持方能充分发挥其潜力。2019年5月27日,蛋白质组学研究中最常用的搜库软件平台之一MaxQuant的开发者Jurgen Cox研究组在预印本网站bioRxiv上公布了新版本,详细阐述了MaxQuant对4D特征匹配的支持和由此展现出的定量能力的大幅提升。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记


新版本的MaxQuant软件平台在特征提取、数据校准等很多模块中都做了大幅的调整以适配4D蛋白质组全新的数据格式,并提供了对4D特征数据同样适用的“end-to-end”便捷式搜库解决方案。新增的维度显著增强了匹配的特异性和定量的可靠性,并且在实际样品的检测中极大改善了传统label-free中被广为诟病的missing value的问题。开启4D对齐功能后的可定量蛋白平均每个样品增加了381个,在全部样品中都可定量的蛋白增加了约1000个4D对齐的效果在血液这种蛋白含量跨度范围很大的样品中会更加明显,可定量蛋白数目增加了90%。


05
Thermo公布支持离子淌度的新一代质谱仪


2019年6月,第67届美国质谱年会(ASMS)上,Thermo公布了两款革新性的仪器,来取代原本的QE和Fusion系列平台。Thermo在其新一代质谱中同样加入了基于FAIMS的离子淌度分离,这标志着新增离子淌度是质谱分析的未来趋势,蛋白质组学从底层的平台设备层面上全面进入了4D的新时代。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记


其中新的仪器Orbitrap Exploris,相比于原先的QE系列平台,其主要有两个重大的改进:首先是能够搭载FAIMS(高场非对称波形离子迁移谱)所需的配件并增加了离子淌度的分离维度,实现4D的数据采集,这一重要改进能够额外增加10%的蛋白覆盖深度;其次是新型质谱仪在“智能化”上取得了新的进展,能够更有效的采集和鉴定蛋白,操作更加友好。另一款仪器Orbitrap Eclipse,这是在原先Fusion系列三合一质谱仪系列基础上的全面革新,同样可以搭载FAIMS配件和实现4D数据采集。此外,其引入了“Real-Time search”的功能,能够进一步提高TMT的深度和定量准确性,还新增了PTCR提高了top-down的检测性能。


06
4D蛋白组定量解决方案公布


20196月,同样在第67届美国质谱年会(ASMS)上,Bruker联合Matthias MannRuedi AebersoldJuergen Cox教授等公布了4D-LFQ的两类解决方案——diaPASEF和MBR-ddaPASEF,二者均能够在检测通量、深度、准确性上同时获得巨大的提升,引起广泛关注。


新一代!4D蛋白质组学2019大事记 

4D蛋白质组技术不论对DDA还是DIA的方式,都能够带来革命性的进步。在DDA方面,MBR-ddaPASEF技术通过4D对齐的方式,显著降低了missing value的问题[3]。而在DIA采集模式下,diaPASEF技术能够实现几乎完全的离子利用率,并在检测深度和定量准确性方面有出色的表现。这两种方法都充分利用了第四维ion mobility的信息,实现了更加specific的匹配,在扩大检测深度的同时提高了准确性,体现了4D label-free定量方法的强大能力,并且在大规模队列样本分析中有广阔的应用前景。


一系列的技术突破与发展,让我们看到了新一代4D蛋白质组显著的技术提升和广阔运用前景,将为蛋白质组学与修饰组学分析带来更高的灵敏度和速度。我们也相信,除了4D蛋白质组学为下列科学运用带来显著的提升外,新的4D工作流程,也将会给下一代脂质组学和代谢组学带来革命性的变化。


大样本群组医学研究:4D蛋白质组学可显著提高临床样本中的蛋白定量数目和检测效率。对蛋白鉴定的深度覆盖和快速检测,促进生物标志物的发现与分析分型,为分析数百到数千个样本的大样本群组提供了全新的可能。


高通量修饰组学分析:4D蛋白质组学带来了高的数据采集速读、灵敏度和分辨率,可以用更低的进样量来鉴定到更多的多肽和PTMs,尤其适合复杂PTMs的鉴定和定位。


微量样本蛋白组学运用: 4D蛋白质组学凭借杰出的检测灵敏度,能从较小样品量中获得突出的鉴定效果,为数量有限的待分析细胞如干细胞、免疫细胞等或亚细胞结构(微量样品)等提供了更可靠的数据结果。



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