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专访高友鹤教授:为什么尿液是疾病早期标志物的来源?

发布时间: 2020-05-29
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来源:

文 | 高友鹤 ( 北京师范大学生命科学学院)

医学一个最关键的问题就是疾病的早期诊断。如果能早期发现疾病,我们就可以更早地开始干预, 而如果能 在可以逆转的阶段 就 开始介入,也许很多疾病不至于发展到严重的阶段。 也许我们活得更健康,更长久。

全世界的科学家在这个领域上已经努力了很长时间了。但是整体的方向是希望能在血里利用尽可能先进的仪器和方法,找到尽可能小的蛛丝马迹。一两年前Theranos的丑闻刷屏。抛开是与非不谈,从这个“滴血诊断疾病”的骗局中,我们能得到什么有用的信息呢?1、说明疾病诊断是一个非常重要的事情。2、说明至少很多人都认为诊断的市场极大。3、能骗一段时间,说明理论上这个故事不是完全不可能达到的。

其实除了在一个公司的仪器上下注,期望在技术方法上挖掘潜力,我们还应该认真思考,是不是我们找错了地方呢?

尿液蛋白的敏感变化

稳定的内环境是高等生物的生存优势。相比而言,血液更倾向稳定,而尿液是血液经过肾脏而生成,对于生物来说,尿液完全没有稳定的必要性和机制。

对于一个在血液中发生的变化,假设这个变化来源于疾病过程,它会被肝肺肾皮肤等器官利用各种机制把血中的这个变化缩小甚至消除, 这样最有利于该生物的生存。所以血液只能在一段时间内体现没有被完全清除的变化。要想在血液中找到稳定的变化,这个变化要足够大足够持续,以至于身体的稳态机制都动用起来也不能有效清除的疾病阶段,也就是说至少已经不在早期了。相反进入尿液的变化却不会被快速清除,所以有可能在疾病发生发展的过程中,比血液更早体现这个疾病引入的变化。

按照这个思路,我们推测尿样应该更早期更敏感地反映身体内的变化,应该可以早到比血液稳态被打破前。

动物模型的妙用

难道以前没有想到尿样能反映身体的变化吗?其实以前早就想到过,但是为什么没有被重视没有在医学中有更大的作用呢?

一个主要的原因应该是尿液受到的各种因素的影响产生了很多的变化,我们甚至分不清楚哪些是生活方式,食物,药物引起的变化,哪些是疾病引起的变化。在用临床样本做疾病的早期诊断时,我们也不能因为研究疾病的需要而影响了治疗药物的使用。这就使我们很长一段时间没有足够的信心得出结论,即尿里有疾病的早期标志物。

在解决这个问题上,应用动物模型可以起到奇效1、用动物模型做实验可以尽量排除其他的影响因素。2、用动物模型可以找到比临床上所说的早期更早的时间点。因为疾病是我们引入的,我们知道是哪一个时刻开始引入的致病因素。由于我们掌握疾病发生发展的整个过程,我们还可以收集到同一个动物生病前的样本。这样的前后对照又可以削减掉一些影响因素。

尿液的早期诊断潜力

运用动物模型,能够发现许多意想不到的尿液早期变化。

  • 在肝纤维化的模型上,每个动物都在造模开始的第一周~第三周发现尿蛋白质组的一致改变,而且这个改变早于各种转氨酶在血中的变化。

  • 在二型糖尿病模型上,尿糖的紊乱要早于血糖的持续升高。

  • 在多发硬化的疾病模型上,尿蛋白的改变早于疾病症状的发生。

  • 在皮下瘤模型上,尿蛋白的改变早于皮下肿瘤可以被触摸到。

  • 脑肿瘤的动物模型上,尿蛋白的改变要早于脑部核磁共振影像的最早期改变。

  • 在博来霉素诱导的肺纤维化模型上,在第七天病理改变还没有发生,但是第六天已经发现尿蛋白质组产生了一致性的变化。下图是在不同时间点的HE染色和Masson染色。如果按照这个时间点进行实验性治疗的话,到28天停止实验从病理切片上观察治疗效果。发现第八天开始激素治疗就可以终止纤维化的进展。而开始治疗的时间越晚,效果就越差。

专访高友鹤教授:为什么尿液是疾病早期标志物的来源?

(Proteomics Clinical Application 10.1002/prca.201700103)

  • 在阿尔兹海默APP (swe)/PSEN1dE9转基因小鼠模型上发现尿蛋白的改变可以早到第四个月,也就是在淀粉样变还没有出现的时候。在29个早期差异蛋白中13个被报道过和阿尔兹海默症的机理有关,9个蛋白曾经被其他实验室报道为阿尔兹海默的标志物。(J Alzheimers Dis. (2018) 66:613–637. )

因篇幅有限,难以展示所有的进展。感兴趣的朋友可以参考相关的其他相关综述或书籍(Urine Promising Biomarker Source for Early Disease Detection,Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2019)。

我们相信在动物模型上尿液表现出的潜力有一天会在人身上得到表现。那一天我们将改变改变诊断,改变医学,改变我们未来健康和生活。

专家

简介

专访高友鹤教授:为什么尿液是疾病早期标志物的来源?

高友鹤 教授

毕业于中国协和医科大学,获医学博士学位;在美国康涅狄格大学学习生物医学专业,获理学博士学位。在美国哈佛医学院做博士后训练,曾任讲师。回国后任中国医学科学院中国协和医科大学特聘教授,基础医学研究生病理生理学系教授。2014年任北京师范大学生命科学学院教授。全国生化分子生物学会蛋白质组学专业委员会常务委员。先后获得全国百篇优秀博士论文指导教师,国家杰出青年基金获得者,国务院学位委员会基础医学组成员,新世纪百千万人才工程国家级人选,《URINE》杂志创始主编。

提出由于尿液不像血液那样受身体稳态效应的控制,能够汇集大量的疾病相关变化,能够更好地反映早期微小的变化,是生物标志物的更好体液来源。并且提出了利用动物模型寻找和疾病相关标志物,然后再在临床样本中验证的尿液标志物研发路线图。提出了领域内被忽视的药物对标志物的影响。在尿液样本的保存方面创新地提出了将尿液中的蛋白、核酸吸附在膜上干燥真空保存的方法。


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