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Nature Medicine重磅突破,报道迄今为止最大规模的阿尔兹海默症蛋白组学研究

发布时间: 2020-04-15
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆力减退、认知功能下降和人格改变为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病,是老龄人口中发病率最高的疾病之一。蛋白质组学技术的发展,为阿尔兹海默症的研究提供了有力的武器,一直是学术界关注热点之一。2019年,神经科学领域大咖,埃默里大学(Emory University) Allan I. Levey教授团队应用蛋白质组学技术,对老年成人脑进行无偏倚的大规模蛋白质组的认知轨迹关联研究,首次揭示了与认知轨迹的关联蛋白(查看详细解读)[1]

2020年4月13日, Allan I. Levey教授及其合作者再次在国际专业学术期刊Nature Medicine (IF =30.641)发表了最新研究成果,报道了迄今为止最大的阿兹海默症相关蛋白质组学研究。研究人员运用蛋白质组学技术、共表达网络分析、和靶向蛋白质组技术(PRM)对健康人和患有阿兹海默症患者的2,000多个人脑组织样本和近400个脑脊液样本进行系统分析,研究确定了反映大脑生物过程的关键蛋白质共表达网络,为阿尔兹海默症的临床诊治提供了新的治疗靶标和生物标志物。

Nature Medicine重磅突破,报道迄今为止最大规模的阿尔兹海默症蛋白组学研究

研究人员首先运用Label-Free蛋白质组定量方法(质谱策略),对一共453例正常人(Cntl)、无认知障碍AD(AsymAD)以及有认知障碍AD(AD)的阿尔兹海默症患者的脑前额叶背外侧皮质组织样本(DLPFC)进行定量分析(样本策略)。脑组织样本来自多个研究组织,包括巴尔的摩衰老研究中心(BLSA)、班纳太阳健康研究所(Banner)、西奈山医学院脑库(MSSB)、成人思维变化研究(ACT)等。

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图1、蛋白质组学研究示意图

研究共定量到5668个蛋白,研究人员根据缺失值,选取其中3334个蛋白质使用加权相关网络分析(WGCNA)算法生成13个蛋白质共表达网络。其中M4:与糖代谢相关的蛋白质网络模块显示出最强的AD病理和认知障碍相关性。进一步分析发现,该模块中富含小胶质细胞和星形胶质细胞的蛋白标志物,意味着AD的发生与发生在小胶质细胞和星形胶质细胞中的糖代谢改变紧密相关。为了验证AD相关的蛋白网络,研究人员进一步应用TMT标记蛋白质组定量结果(n=340),和靶向蛋白质组学定量技术(n=1,016)进行定量分析,结果证实了两者的一致性。总之,研究人员通过蛋白质组学分析揭示了许多蛋白质共表达网络模块与AD的神经病理学和认知功能相关,反映了许多不同的生物学过程和细胞类型,并在AD的临床前阶段发生改变。

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图2、蛋白质共表达网络分析

先前的分析基于大脑前额叶背外侧皮质(DLPFC)组织样本,为了评估蛋白质共表达网络在其他脑区是否相似,研究人员使用Label-Free蛋白质组定量方法(质谱策略),分析了110例AD患者的脑颞叶皮质、楔前叶组织样本(样本策略)。研究发现,所有来源于DLPFC的一致性AD蛋白共表达网络模块都保存在颞叶皮层,13个模块中有12个保存在前丘脑,表明AD蛋白共表达网络在AD中受共同影响的脑区普遍存在。

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图3、AD蛋白共表达网络在AD相关脑区中普遍存在

衰老是导致AD最相关因素,研究人员进一步通过Label-Free蛋白质组定量方法(质谱策略),分析了84名30-69岁个体的大脑前额叶背外侧皮质组织(样本策略),以评估衰老对蛋白质共表达网络的影响。结果表明M1突触/神经元和M4星形胶质细胞/小胶质细胞代谢模块分别随着年龄的增长而减少和增加,而M3线粒体和M10 RNA结合/剪接模块则不受年龄的影响。其他似乎受到衰老影响的模块包括M6细胞骨架、M7翻译/核糖体和M9翻译/核糖体模块。这些发现表明,在蛋白质组水平上,衰老与AD的关系是复杂的,一些(但不是全部)AD相关的蛋白质组共表达模块受衰老过程的影响。

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图4、蛋白组学揭示衰老与AD的关联

为了进一步探讨这些蛋白质共表达网络对AD的特异性,研究人员用Label-Free蛋白质组分析(样本策略:331例6种不同的神经退行性疾病对照和AD患者的DLPFC组织),并结合靶向定量蛋白质组学PRM技术验证(样本策略:选取大约三分之一个体中测量323个个体蛋白质)。结果表明所有病例的蛋白质水平在LFQ和PRM测量之间高度相关,与其他神经退行性疾病相比,某些AD蛋白共表达网络在AD中受到更大程度的影响,并且FTLD和CBD表现出许多与AD相似的变化,但需要注意的是,并非所有的神经退行性疾病在疾病终末期都同样影响DLPFC区域。

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图5、其他神经退行性疾病的AD共表达网络改变

值得一提的是,研究人员还发现,就像大脑组织一样,阿兹海默症患者的脊髓液中与细胞从葡萄糖中提取能量有关的蛋白质也在增加。在患有临床前阿兹海默症的患者(即患有脑部病理但无认知功能减退症状的人)中,这些蛋白质中的许多蛋白质表达也升高。重要的是,葡萄糖代谢/神经胶质蛋白模块中填充了已知是阿兹海默症遗传风险因素的蛋白,这表明这些蛋白家族所反映的生物学过程涉及实际的疾病过程。

综上所述,研究人员应用系统的蛋白质组学分析,揭示了阿兹海默症的许多生物学过程都发生了巨大变化,并为大脑能量代谢和神经炎症在疾病过程中的作用提供了新见解。研究结果突出了炎症、糖代谢、线粒体功能、突触功能、RNA相关蛋白和胶质细胞在AD发病机制中的重要性,为AD的诊断和生物标记物研究提供了一个强有力的框架。

参考文献

1. Aliza P Wingo, et al., 2019, Large-scale proteomic analysis of human brain identifies proteins associated with cognitive trajectory in advanced age, Nature communications.

2. Erik C. B. Johnson, et al., 2020, Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nature Medicine.

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