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Cell重磅!组织特异性的蛋白质氧化还原修饰,或将提供衰老研究新思路

发布时间: 2020-03-16
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ROS和氧化还原信号的失调是导致组织随年龄增长而生理衰退的潜在原因之一。翻译后修饰调节过程中产生活性氧(ROS)和相关物质,这些物质通过半胱氨酸的共价修饰来调控蛋白质的功能。半胱氨酸氧化反应快且可逆,是蛋白质的功能和定位的关键调控机制。但ROS修饰的靶蛋白在体内介导的组织特异性生理机制尚不清楚。

2020年3月5日,国际顶级学术期刊Cell在线发表了美国哈佛医学院Edward T. Chouchani团队最新研究成果。在该研究中,研究人员开发了Oximouse,一个全面的小鼠半胱氨酸氧化还原蛋白组学图谱,揭示组织内的半胱氨酸氧化还原网络具有组织选择性。此外,研究人员还全面鉴定了氧化还原修饰的疾病网络,为氧化还原失调和组织衰老之间长期存在的联系建立了系统的分子基础。

Cell重磅!组织特异性的蛋白质氧化还原修饰,或将提供衰老研究新思路

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1、高深度半胱氨酸氧化蛋白组学研究

研究人员通过合成半胱氨酸反应性磷酸标签(CPTs)化合物去标记细胞裂解液以达到提升半胱氨酸氧化蛋白组学检测深度的目的。作者开发了一种全蛋白组范围内对可逆氧化的硫醇进行标记的策略,结合TMT标记技术,达到在一个实验中同时分析多个生物学重复的目的(组学策略)。作者从16周龄和80周龄的雄性C57BL/6J小鼠中各取10个器官(样本策略)来测定活组织中蛋白半胱氨酸氧化综合谱图。实验结果揭示尽管氧化还原蛋白组在各组织中具有相似的体居群特征,但每个组织中许多高度修饰的位点表现出组织特异性。

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图1、高深度半胱氨酸氧化蛋白组学研究

2、半胱氨酸氧化还原调控网络及氧化还原敏感性

蛋白网络的氧化还原调控研究揭示,在BioPlex 2.0中建立的1320个蛋白网络中,有几百个在至少一个组织中显示了对半胱氨酸的协同氧化还原调节,几乎所有的氧化还原网络都表现出一定程度的组织选择性。研究人员在选择新发现的氧化还原网络来研究氧化还原调节的生物功能作用中进一步揭示可利用Oximouse来探索组织中氧化还原调节的新机制。此外,随后的研究证实半胱氨酸氧化还原敏感性由近端带电氨基酸调控。

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图2、半胱氨酸氧化还原调控网络及氧化还原敏感性

3、氧化还原调节蛋白和疾病网络的年龄依赖性重构

由于缺乏哺乳动物衰老过程中ROS信号的机制细节,研究人员进而探讨了年龄对小鼠组织半胱氨酸氧化网络的影响。尽管氧化还原蛋白组在衰老过程中具有一致的体居群特征,但对单个半胱氨酸的分析显示,衰老组织中的氧化还原蛋白组特征与相应的年轻组织在很大程度上是不同的。Oximouse的研究表明,不同的氧化还原信号网络在每个组织中被选择性地改变。由于许多网络映射到相应组织中已建立的疾病相关蛋白,该数据集提供了一个疾病和组织特异性的映射以了解ROS在年龄相关组织功能障碍中的作用机制。

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图3、氧化还原调节蛋白和疾病网络的年龄依赖性重构

综上所述,此篇文章研究人员揭示组织内的半胱氨酸氧化还原网络具有组织选择性,通过全面鉴定氧化还原修饰的疾病网络,为氧化还原失调和组织衰老之间长期存在的联系建立了系统的分子基础。这篇文章同样也表明了蛋白质组学在生物医学领域研究中的重要战略意义。

参考文献:

1. Haopeng Xiao et al., 2020, A Quantitative Tissue-Specific Landscape of Protein Redox Regulation during Aging. Cell

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