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“记忆裂痕”,MCP | 蛋白质组学揭示阿尔茨海默症早期认知缺失的关键机制

发布时间: 2019-12-03
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阿尔茨海默症(Alzheimer Disease, AD)是一种神经退行性疾病,以胞外β-淀粉样蛋白(amyloid—β,)沉积和胞内神经纤维缠结为病理特征。近年来研究发现,AD患者脑内发生着明显的突触丢失的神经组织学改变,并多发生在认知缺失开始的早期。同时发现,突触的丢失程度与痴呆的严重程度密切相关,成为与认知缺失相关的一个重要的病理学特征。对突触功能障碍机制的深入研究可能为AD的早期干预和治疗开拓新的思路与方向。

近日,蛋白质组学领域Top期刊Molecular & Cellular Proteomics在线发表题为“The proteome of the dentate terminal zone of the perforant path indicates presynaptic impairment in Alzheimer disease”的研究论文,研究者运用蛋白质组学技术方法对穿质通路的齿状回区域进行研究,阐明AD早期和认知缺失相关的突触功能障碍的分子机制。研究揭示在疾病早期,突触前的改变比突触后改变更重要。突触前蛋白可能是未来减缓或阻止认知功能下降相关治疗策略的关键,而鉴定到的特异性突触蛋白有可能成为AD突触功能障碍的靶点。

“记忆裂痕”,MCP | 蛋白质组学揭示阿尔茨海默症早期认知缺失的关键机制

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显微解剖研究发现,穿质通路颗粒细胞的兴奋性突触在齿状回区域( Dentate Gyrus,DG ) 外三分之二分子层高度富集。为了确定可能在突触功能障碍中起作用的蛋白质,研究者通过激光微分离技术(Laser microdissection, LMD)从5例AD和5例神经健康对照病例中分离出该区域(样本策略),并进行了探索性的蛋白质组学研究。

“记忆裂痕”,MCP | 蛋白质组学揭示阿尔茨海默症早期认知缺失的关键机制

Figure 1. 实验研究路线

对AD患者中穿质通路-齿状回区的TMT标记蛋白质组学定量分析(质谱策略)结果显示,AD病理样本和对照组之间蛋白质水平发生了显著变化。研究共定量到7322个蛋白,并筛选得到382个下调蛋白、342个上调蛋白(卡值p<0.01,FDR<10%)。为进一步了解AD中发病机制可能影响到齿状回区外2/3分子层(Molecular Layer, ML)的哪些生物学过程,作者针对差异蛋白进行了GSEA和Gorilla分析。结果表明,在GSEA功能分析中,细胞呼吸、氧化反应和电子传递链等过程明显地反映了AD中该区域的能量代谢变化;而Gorilla分析中,上调蛋白中富集到更多的生物通路。

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Figure 2. AD中穿质通路-齿状回区的蛋白质组学分析

为了进一步阐明AD中DG外2/3分子层的生物活性,作者使用IPA对差异表达蛋白进行了详细的路径分析,并根据文献预测受影响的生物过程、分子网络和上游调节因子。其中疾病和功能工具分析预测到AD患者中胞吐作用降低、癫痫发作等关键的生物过程;同时IPA通过建立分子网络,获得了更多关于已鉴定蛋白质之间关系的信息,发现了在AD中受影响最大的“细胞间信号和相互作用/神经系统发育和功能/细胞组装和组织”的网络;通过上游调控工具,识别了包括Nrf2(在神经退行性疾病领域中被广泛研究)在内的多个上游调节因子。

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Figure 3. IPA通路分析

富集和通路分析表明,在AD中突触前信号受到了严重的干扰。因此作者从许多差异表达的蛋白质中,根据一系列参数选择了CPLX1、CPLX2和SYNGR1,在5例AD病例和7例对照中进行免疫组化实验验证。结果表明与对照组相比,AD组中三个蛋白的表达水平均明显降低,结果验证了蛋白质组学分析结果的可靠性。

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Figure 4. 免疫组化分析验证

综上所述,为了阐明突触功能障碍的分子机制,作者对穿质通路的齿状回区域进行了探索性的蛋白质组学研究,结果表明该特定区域在AD患者中存在突触前损伤,影响了胞吐等生物过程,同时定量到了CPLX1、CPLX2和SYNGR1等特异蛋白。大量的蛋白质组学数据和生物信息学分析结果均说明突触前信号确实在AD患者的早期阶段受到了影响;因此,突触前蛋白可能是未来减缓或阻止认知功能下降相关治疗策略的关键,而鉴定到的特异性突触蛋白有可能成为AD突触功能障碍的靶点。参考文献

Hazal Haytural, et al. (2019), The proteome of the dentate terminal zone of the perforant path indicates presynaptic impairment in Alzheimer disease. Molecular & Cellular Proteomics.

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