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Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用

发布时间: 2019-07-17
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原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)是主要局限于脑实质、脊髓和软脑膜的中小血管的罕见重度免疫炎性疾病。PACNS通常缓慢起病,少数也可急性起病,病程可有复发缓解,也可进行性加重。头痛、认知障碍以及持续性局灶神经功能缺损或脑卒中的是PACNS最常见的临床表现,也是70%以上PACNS患者的首发症状。偏瘫多见于较大血管受累患者,癫痫多见于儿童,部分成人患者可合并有淀粉样血管病。尽管广泛使用的免疫抑制剂可预防约80%的患者死亡,但这些药物通常伴有不良副作用。目前临床上对患者接受治疗后出现不同反应的原因未知,并且缺乏分子工具来辅助PACNS的临床研究,如何改善患者的预后是摆在大家面前的共同难题。


近日,来自加州大学旧金山分校的Joe Derisi教授课题组在著名学术期刊Neurology (IF: 8.689)上发表该论文,Derisi教授的实验室之前擅长利用全基因组方法解决酵母分子生物学和人类传染病的问题,此次他们开创性地利用蛋白质组学技术手段分析比较了经活检证实的PACNS患者的CSF谱与非炎症对照(NICs)和可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)对照的CSF谱。 他们的研究结果,清晰地揭示了PACNS慢性炎症病理生理学中涉及的候选蛋白和分子途径,并突出未来治疗和诊断研究的分子靶点。

  Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用

文章研究目的及部分研究结论总结


文献速读


1、选取的临床病例背景情况


文中选取的疾病案例,大多数是经活检证实并对初始治疗策略难以耐受的PACNS患者,他们的病症都需要持续免疫抑制才能达到缓解。所有8例PACNS患者(队列样本量虽少,但实验结论依旧有代表性)均行脑组织活检,记录为脑实质或脑膜的跨壁炎症和中小血管壁损伤(图1)。其中1例活检为肉芽肿性血管炎,其余为淋巴细胞性;文章未对RCVS或NIC患者进行活检,也没有PACNS患者有淀粉样血管炎或全身性血管炎的证据。所有患者抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎检测均为阴性。


Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用

图1 PACNS患者队列(n = 8)的活组织切片均显示中小型中枢神经系统血管的炎症


二、 发现PACNS一种假定的分子表型


采用质谱法对8例PACNS、4例RCVS、11例NIC患者脑脊液进行分析。在三组病患中共鉴定出1043种蛋白质。基于无偏聚类显示,与RCVS和NIC组的个体相比,PACNS患者之间的相似性更大(图2)


Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用

图2  发现PACNS患者的分子表型


三、定义PACNS中差异表达的蛋白质和分子途径


为了识别区分PACNS和NIC的特定蛋白质,作者比较了PACNS与NIC中的蛋白质丰度,通过蛋白质组学的应用他们共鉴定了283种蛋白质。与NIC相比,PACNS中具有61种上调和222种下调的蛋白质。KEGG信号通路分析显示,补体和凝血级联以及细胞粘附分子出现显著富集。尽管由于患者数量较少而未对RCVS群进行统计分析,但显示了相对蛋白丰度用于定性比较。


Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用 

图3 PACNS中不同表达的蛋白和分子途径


在PACNS的补体途径中存在许多显著改变的蛋白质,包括衰变加速因子(CD55)、膜攻击复合物抑制蛋白 (CD59)、备解素(CFP)、补体C4结合蛋白A(C4BPA)、补体C4结合蛋白B(C4BPB)、纤维胶凝蛋白-3(FCN3)、羧肽酶N催化链(CPN1)、羧肽酶N亚基2(CPN2)和补体C5、C8和C9。与NIC相比,PACNS中下调的22种蛋白质驱动细胞粘附分子的富集。更具体地说,这些蛋白质是在神经组织中表达的跨膜细胞粘附分子。检查剩余的200种下调蛋白质揭示了更多蛋白质层面信息,这些蛋白质在神经细胞粘附中起作用,并且包含跨膜结构域,比如β-淀粉样蛋白(APP)。当然作者也发现NIC CSF特异性地含有在PACNS CSF中下调的跨膜蛋白的细胞外结构域的肽(图4)


此外,作者也有些不一样的发现,这些发现包括PACNS中免疫球蛋白(IgM和IgA)和载脂蛋白(ApoB100)和脂蛋白A 的水平发生升高。


Neurology: 探索性地使用蛋白质组学揭示补体级联在原发性中枢神经系统血管炎的作用 

图4 作者提出的PACNS补体表型模型


在这项探索性研究中,作者发现与非炎症对照组相比,经活检证实的PACNS可使CSF中的替代补体级联失调。具体而言,C3和C5转化酶的几种调节剂和末端级联的组分会发生显著改变。这或许也揭示了PACNS与系统性血管炎之间尚未发现的相似性,特别是和抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的关系。


总体而言,借助蛋白质组学使得这个探索性研究有机会向我们展现了PACNS的潜在新生物标志物 (不过这也需要在更大的队列中进行验证)。 同时,这些研究结果同样突出了围绕补体途径在PACNS疾病病理生物学中的作用,以及未来机制研究的重要性。当然,人类最终目标是为PACNS这种破坏性大和知之甚少的疾病创建靶向治疗的手段。


参考文献

1: Mandel-Brehm, Caleigh, et al., 2019, Exploratory proteomic analysis implicates the alternative complement cascade in primary CNS vasculitis. Neurology.




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