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Not mRNA, but protein---c-Myc磷酸化抑制其泛素降解而导致T细胞淋巴瘤

发布时间: 2017-10-31
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景杰编者按:c-Myc蛋白是一种很重要的转录因子,参与调控细胞生长、分化、凋亡。其代谢的紊乱常常和细胞的异常分化有关,甚至会导致癌症,比如T细胞淋巴癌。尽管c-Myc 在T细胞淋巴瘤中积累,但是其转录水平并没有明显的异常,暗示其受到明显蛋白翻译后修饰调控。最近著名学术期刊Cancer cell报道T细胞淋巴癌中c-Myc调控的全新机理。领导该研究的是浙江大学第二附属医院的徐荣臻教授,他们和合作者发现激酶CAMKIIγ磷酸化c-Myc的Ser62, 从而抑制其泛素化而导致c-Myc的积累。该研究表明,只是通过蛋白的转录水平研究基因的功能是不全面的,而通过转录水平推测蛋白水平有时会得出错误的结论。景杰生物作为蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。


关键词:泛素化、磷酸化、T细胞淋巴癌、c-Myc、CAMKIIγ/钙调蛋白依赖激酶


研究思路和成果:

图1. T 细胞淋巴瘤中c-Myc蛋白积累,但是其mRNA水平并无异常。本文发现CAMKIIγ激酶通过磷酸化c-Myc蛋白Ser62位抑制其泛素降解,导致病人体内c-Myc积累,如果利用之前他们鉴定的CAMKIIγ抑制剂小檗胺抑制其活性,在小鼠中能够抑制病程。


徐荣臻教授在之前的研究表明,钙调蛋白依赖的蛋白激酶CAMKIIγ的异常在癌症中扮演了很重要的角色。他们发现在白血病中,该蛋白的自磷酸化会影响下游的磷酸化信号途径,抑制癌症细胞的凋亡。因为在T淋巴细胞中,CAMKIIγ和钙依赖的信号途径扮演非常重要的角色,因此首先他们先检测CAMKIIγ在T细胞淋巴癌中的角色。首先分析Camk2g-/-小鼠对白血病诱导剂N-methyl-N-nitrosourea(MNU)的响应。结果表明正常小鼠在MNU诱导后,发展为T细胞淋巴癌,表现为胸腺、淋巴结、脾脏肿大;但是Camk2g-/-小鼠对MNU的诱导不敏感,表现为抑制肿瘤的形成,暗示该激酶在T细胞淋巴癌形成中有重要作用 (图 2)。


图 2. MNU处理能诱导小鼠表现为胸腺、淋巴结、脾脏肿大,但是Camk2g-/-小鼠中MNU的效果不明显。


接下来作者分析CAMKIIγ在淋巴瘤形成中的角色。首先做了转录组测序,分析Camk2g-/-和正常小鼠在MNU诱导前后,胸腺转录水平差异,发现5188个差异表达基因。通过生物信息学分析发现这些差异基因上游的调控者主要是c-Myc,研究也表明MNU诱导小鼠胸腺等器官中c-Myc蛋白,但是其表达并不受影响(图 3,左),同时互补实验也表明Camk2g-/-细胞中转入c-Myc,能显著增加细胞的增殖(图 3,右)。随后作者发现加入蛋白合成抑制剂后,Camk2g-/-细胞c-Myc半衰期降低,过表达细胞中c-Myc半衰期延长。上述结果表明在T细胞淋巴瘤中CAMKIIγ通过稳定c-Myc蛋白来维持其高水平。


图3. MNU诱导小鼠胸腺等器官中c-Myc蛋白,其表达并不受影响(左);互补实验表明Camk2g-/-细胞中转入c-Myc,能显著增加细胞的增殖(右)


因为CAMKIIγ是个激酶,而c-Myc稳定性和其Ser62磷酸化有关,因此作者验证CAMKIIγ是否通过影响c-Myc磷酸化而影响其稳定性。通过在Camk2g-/-细胞中瞬时转入不同CAMKIIγ突变体,结果表明CAMKIIγ的活性和c-Myc的Ser62磷酸化水平呈正相关,加入泛素化抑制剂MG132,这种正相关性被消除,暗示是通过c-Myc磷酸化来影响其泛素化降解 (图 4)。


图 4. Camk2g-/-细胞中瞬时转入不同CAMKIIγ突变, CAMKIIγ的活性和c-Myc的Ser62磷酸化水平呈正相关,加入泛素化抑制剂MG132,这种正相关性被消除。K43M,无激酶活性突变体;T287D,组成型激酶活性突变体。


最后作者发现利用之前鉴定的CAMKIIγ抑制剂小檗胺BBM处理,能够显著抑制小鼠T细胞淋巴瘤的增殖,暗示其潜在的临床应用 (图 5)。因为c-Myc作为一个功能非常重要的转录因子,直接开发针对它的抑制剂用于疾病治疗,带来的副作用会很大。但是就T细胞淋巴癌而言,开发c-Myc上游CAMKIIγ的特异性抑制剂,无疑会提高靶向性,减轻副作用,不啻为药物开发的一种新思路。


图5. CAMKIIγ抑制剂小檗胺BBM处理,能够显著抑制小鼠T细胞淋巴瘤的增殖


参考文献:


Ying Gu, et al. (2017),Stabilization of the c-Myc Protein

by CAMKIIg Promotes T Cell Lymphoma. Cancer Cell 32,115-128


景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。


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