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“Be smart”——SIRT2调节神经递质受体乙酰化而影响学习记忆能力

发布时间: 2017-10-31
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景杰编者按:蛋白质翻译后修饰可以通过影响蛋白稳态或活性,从而广泛参与多种细胞过程与生理活动的调控。日前,波士顿大学的研究者在著名学术期刊Cell Reports报道乙酰化修饰参与调控小鼠学习记忆的机理。他们发现神经系统突触受体AMPAR存在乙酰化修饰,其C末端乙酰化修饰通过抑制AMPAR泛素化而增加其稳定性,而SIRT2参与AMPAR的去乙酰化修饰而促其降解。Sirt2 -/-突变小鼠AMPAR乙酰化水平增加,但是其认知能力有一定的损伤。上述研究表明蛋白质赖氨酸乙酰化修饰对突触可塑性、大脑学习与记忆功能有关键的调控功能。景杰生物作为蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。

关键词:乙酰化修饰、PTM、突触受体、神经系统、SIRT2、AMPAR


AMPA的乙酰化与泛素化拮抗竞争,影响小鼠学习、认知能力

研究思路和成果:

AMPA receptor (AMPAR)是一种谷氨酸的离子跨膜受体,调控中枢神经系统(central nervous system)快速兴奋性突触传递。AMPAR由四种亚基组成异源四聚体,其调控异常与认知障碍型疾病如,阿尔兹海默症、痴呆等认知疾病直接相关。已报道的工作表明E3 ligase介导AMPAR的泛素化从而并降解。寻找拮抗AMPAR泛素化并促进该受体稳定的分子机制,则成为进一步揭示AMPAR功能相关神经系统疾病的重点。关于Sirtuin家族去乙酰化酶功能的研究表明,SIRT1&SIRT2与帕金森综合征(PD)、痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病高度相关,揭示了二者在突触可塑性与大脑功能中的作用。研究者将SIRT家族去乙酰化酶与AMPAR表达调控关联,通过多项实验证实SIRT2作为去乙酰化酶能够直接作用于AMPAR亚基GluA1,调控AMPAR蛋白稳态与平衡进一步调控突触可塑性与认知、学习等大脑功能。

研究者首先通过过表达SIRT1、SIRT2、SIRT3转染海马组织神经细胞证实了AMPAR与GluA1蛋白水平仅在转染SIRT2的细胞中降低;免疫荧光实验证明SIRT2与AMPAR在神经元突触有共定位,并通过GST Pull-down实验证实SIRT2与GluA1直接结合 (图 1)。


图1. 细胞转染、免疫荧光、蛋白互作实验证实SIRT2与AMPAR亚基GluA1直接结合

随后,通过体外测活实验证明SIRT2能够对AMPAR亚基GluA1跨膜区域四个赖氨酸残基进行去乙酰化作用。


图2. 脑组织中AMPARs被显著乙酰化,同时点突变实验揭示SIRT2作用于GluA1上四个赖氨酸位点

接下来,研究者通过敲除SIRT2基因或过表达乙酰化GluA1蛋白,证实了GluA1乙酰化积累会拮抗GluA1泛素化造成的蛋白降解。Sirt2 -/-小鼠神经系统中乙酰化GluA1会在神经元突触表面积累并造成异常的突触可塑性,进而导致学习或记忆能力缺陷 (图 3)。主要表现为海马组织海马组织依赖的恐惧认知记忆缺陷,以及在巴恩斯迷宫测试中表现出空间记忆缺失。

图3. SIRT2敲除小鼠表现出在学习与记忆方面的缺陷

本文通过对中枢神经系统神经元突触受体AMPAR乙酰化修饰的研究,证明蛋白质翻译后修饰乙酰化与泛素化的拮抗竞争对蛋白功能与蛋白活性的调控,进一步表明蛋白乙酰化在神经系统与大脑功能中的重要功能,揭示了不同PTMs之间的crosstalk对蛋白质复杂而精密的调控功能。

参考文献:

Wang, G et al. Crucial Roles for SIRT2 and AMPA Receptor Acetylation in Synaptic Plasticity and Memory. Cell Reports20, 1335–1347 (2017).

景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。


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