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Nature子刊:浙大李永泉/毛旭明组揭示巴豆酰化,站细菌代谢调控绝对“C位”

发布时间: 2020-05-12
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链霉菌以生成具有多种化学结构和生物活性的天然产物而闻名。短链酰基辅酶A,如乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A和琥珀酰辅酶A,是初级代谢的分解代谢产物,同时也是初级代谢过程中大分子生物合成和次级代谢过程中天然产物的共同前体。人们已经充分认识到,精确控制链霉菌的初级/次级代谢发展及其转换对天然产物的正常生产至关重要。蛋白质翻译后修饰(PTM)在代谢调控中扮演至关重要的角色,但PTMs如何在更广的范围内调节链霉菌的代谢尚未被阐明。

2020年4月24日,浙江大学医学院第一附属医院李永泉毛旭明团队在Nature旗下子刊Communications Biology上发表论文。文章以玫瑰孢链霉菌为模型,通过修饰蛋白组学揭示了巴豆酰化修饰作为一种重要的翻译后修饰,在链霉菌代谢调控中发挥重要作用。研究发现各种代谢途径中的关键酶上存在广泛的巴豆酰化修饰,并进一步鉴定到链霉菌中巴豆酰化修饰调控酶、和关键修饰底物,以此深入揭示了巴豆酰化修饰在链霉菌代谢中的调控作用。景杰生物为本文的巴豆酰化修饰组学分析提供了技术支持。

Nature子刊:浙大李永泉/毛旭明组揭示巴豆酰化,站细菌代谢调控绝对“C位”

1、巴豆酰化修饰在链霉菌中广泛存在

链霉菌之前就发现存在乙酰化修饰,但是其余的酰化修饰是否广泛存在犹未可知。研究人员首先通过巴豆酰化修饰泛抗体对发酵过程中的链霉菌做了免疫印迹实验,发现链霉菌存在显著的巴豆酰化修饰。随后,研究人员构建了ΔprcB/A突变菌株(蛋白酶体缺失突变,从而减少蛋白酶体介导的蛋白降解,富集到更多的修饰蛋白)用于巴豆酰化修饰蛋白组学研究。组学结果生信分析揭示,巴豆酰化修饰发生在各种代谢调控途经,包括包括糖酵解、丙酮酸脱氢和三羧酸循环(TCA),以及氧化磷酸化代谢。

Nature子刊:浙大李永泉/毛旭明组揭示巴豆酰化,站细菌代谢调控绝对“C位”

2、链霉菌巴豆酰化修饰酶的发现

KEGG代谢通路富集分析揭示巴豆酰化修饰和碳代谢存在某种联系,随后的实验也证实巴豆酰化修饰参与链霉菌的初级和次级代谢调控。研究人员通过去酰化酶的缺失突变相关实验证实,组蛋白去乙酰化酶HDAC在初级代谢中负责维持低的巴豆酰化修饰,而蛋白质去乙酰化酶CobB主要在二级代谢的后期起作用,Kct1是一种巴豆酰化转移酶,缺失后会导致巴豆酰化修饰的减少。

Nature子刊:浙大李永泉/毛旭明组揭示巴豆酰化,站细菌代谢调控绝对“C位”

3、巴豆酰化修饰调控Glk激酶的活性

为了更好的理解巴豆酰化修饰的分子机制,研究人员进行了巴豆酰化修饰底物的探寻,以此深入揭示巴豆酰化修饰底物在链霉菌代谢中的调控作用。由于葡萄糖分解代谢途径的整体修饰分析,并考虑到葡萄糖激酶Glk是链球菌中激活葡萄糖的第一个酶和关键的CCR调节因子等原因,研究人员把底物研究聚焦在了Glk上。后面的结果揭示CobB 和Kct1通过调控Glk的巴豆酰化修饰调控其酶活性,参与链霉菌CCR代谢调控。

Nature子刊:浙大李永泉/毛旭明组揭示巴豆酰化,站细菌代谢调控绝对“C位”

综上所述,研究人员通过链霉菌巴豆酰化修饰组学发现在葡萄糖分解代谢中的酶发生了巴豆酰化修饰,包括糖酵解、丙酮酸脱氢和TCA,这表明巴豆酰化修饰参与了调节葡萄糖的利用和随后的CCR代谢,但巴豆酰化修饰调节Glk与其他调节因子相互作用的机制仍需进一步研究。另外,巴豆酰化修饰在链霉菌的代谢调控中表现出了重要的作用,那同样与代谢调控密切相关的琥珀酰化修饰,丙二酰化等修饰又在此过程发挥怎样的作用呢?更多的蛋白翻译后修饰组学研究可以用来解答此类问题。

参考文献:

1、Chen-Fan Sun, et al., 2020, Crotonylation of key metabolic enzymes regulates carbon catabolite repression in Streptomyces roseosporus. Communications Biology.

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