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上海交通大学刘俊岭/孙海鹏组报道支链氨基酸代谢通过丙酰化修饰促进血栓形成

发布时间: 2020-04-13
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支链氨基酸(BCAA)是包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在内的重要营养物质,是能量产生的重要来源。最近的研究表明,BCAA代谢功能障碍与心血管疾病发生密切相关。代谢综合征(MS)和2型糖尿病(T2DM)常以肥胖、高脂血症、高血糖和高血压为特征,可增加心血管栓塞病的风险。血小板是动脉粥样硬化血栓形成的主要参与者,是心血管疾病治疗的重要靶细胞。许多研究表明,MS或T2DM患者的血小板通常处于高活性状态。MS患者血浆BCAA水平升高是否与血小板活性升高和血栓形成有关尚不清楚。

近日(2020年3月23日),上海交通大学基础医学院刘俊岭团队和孙海鹏团队在著名学术期刊Circulation(IF=23.054)上发表论文。研究人员发现,BCAA代谢可显著增加人血小板的活性,BCAA代谢缺陷显著抑制血小板活化和动脉血栓形成,提示BCAA代谢对血栓形成至关重要。BCAA代谢促进TMOD3丙酰化修饰,可能起着关键作用。此篇研究不仅揭示了BCAA的摄入增加了动脉血栓栓塞的风险,而且为针对BCAA代谢的抗血小板治疗提供了一种新的策略。景杰生物为该研究的丙酰化修饰鉴定提供技术支持。

上海交通大学刘俊岭/孙海鹏组报道支链氨基酸代谢通过丙酰化修饰促进血栓形成

研究人员首先发现BCAA的摄入增加血小板中Val, Leu 和 Ile的浓度,促进人血小板的聚集和脱颗粒。磷酸酶PP2Cm可对BCAA代谢调控的限速酶BCKD去磷酸化修饰而增强BCAA代谢。PP2Cm缺失会导致BCAA代谢缺陷,抑制血小板的激活。研究进一步发现BCAA代谢缺陷可抑制动脉血栓形成,但对静脉血栓形成和尾部出血时间无影响。

上海交通大学刘俊岭/孙海鹏组报道支链氨基酸代谢通过丙酰化修饰促进血栓形成

图1、BCAA代谢增强血小板的活性

在BCAA代谢途径中, Val被代谢成丙酰辅酶A。Ile被代谢成乙酰辅酶A和丙酰辅酶A。这些酰基辅酶A是BCAA的中间分解代谢产物,提示酰化修饰可能参与血小板激活。研究人员进一步通过景杰生物高特异性丙酰化修饰泛抗体去检测BCAA代谢对血小板内蛋白丙酰化修饰的调控。实验结果表明BCAA代谢调控血小板蛋白的丙酰化修饰,随后的质谱分析表明丙酰化蛋白主要为细胞骨架蛋白,如TMOD3、PDM1L1、L-plastin等,只有TMOD3丙酰化修饰在人血小板中表现出BCAA的剂量依赖模式。血小板蛋白质谱分析(质谱策略)揭示TMOD3丙酰化修饰位点是255位的赖氨酸,并且参与整合素αIIbβ3介导的细胞扩散。

上海交通大学刘俊岭/孙海鹏组报道支链氨基酸代谢通过丙酰化修饰促进血栓形成

图2、BCAA代谢诱导血小板TMOD3丙酰化

代谢综合征(MS)是心血管疾病的重要危险因素,为了揭示MS背景下BCAA代谢在促进血栓形成中的潜在作用,通过评估血小板活化标志物来测量T2DM患者血小板的激活水平。T2DM患者血小板中P选择素暴露水平和PAC1结合水平显著升高。此外,T2DM患者的血小板中BCAA水平也高于健康受试者。进一步的结果揭示血小板中BCAA的升高与代谢综合征中血小板的过度活化密切相关。

上海交通大学刘俊岭/孙海鹏组报道支链氨基酸代谢通过丙酰化修饰促进血栓形成

图3、BCAA代谢障碍与血小板过度活化有关

综上所述,此篇研究揭示了BCAA代谢与血小板功能和血栓风险之间的关系。这些发现表明,摄入BCAA可能对心血管疾病患者有害。此外,以BCAA分解代谢途径为靶点或降低膳食中BCAA的摄入量可能是治疗代谢综合征相关血栓性病的一种新的治疗策略。

值得一提的是,支链氨基酸代谢中除了丙酰辅酶A(丙酰化修饰供体)外,同样伴随琥珀酰辅酶A(琥珀酰化修饰供体)的产生。琥珀酰辅酶A同时是糖代谢中的重要中间产物,这也预示着,琥珀酰化修饰组学是支链氨基酸代谢研究的另一个潜在方向。

参考文献:

1、Xu Y., et al., 2020, Branched-Chain Amino Acid Catabolism Promotes Thrombosis Risk by Enhancing Tropomodulin-3 Propionylation in Platelets. Circulation.


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