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“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制

发布时间: 2019-10-15
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在直肠癌和胰腺导管腺癌中,最常见的KRAS基因突变使原本处于氨基酸序列中第12位的甘氨酸突变成天冬氨酸(KRASG12D)导致KRAS蛋白处于始终激活状态,并最终导致患者生存期变短和不良预后的后果。因此KRAS蛋白是一个具有高价值的药物作用靶点,然而目前把它作为一个可直接针对的药物靶点还未取得巨大突破。


近日,麻省理工大学的研究人员在著名学术期刊Cell Systems上发表论文,利用蛋白组和磷酸化修饰组学系统研究由KRAS基因突变所引发直肠癌和胰腺癌中信号通路的变化。结果发现了数个参与了KRAS蛋白调节信号通路的非经典致瘤调节因子并且通过统计人性化分析(statistical humanization)结合小鼠和人类的蛋白磷酸化组学数据揭露了跨种属(cross-species)的治疗方向。


“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制

作者首先通过TMT定量蛋白质组和磷酸化组(质谱策略)对KrasG12D和KrasWT结肠上皮组织,结肠癌组织,胰腺组织和胰腺癌组织(样本策略)进行了鉴定和比较。在这四个不同的组织中,KrasG12D导致了93个蛋白和43个磷酸化位点发生了显著的差异表达。作者通过运用PPIN(protein-protein interaction network)绘制了一幅以KRAS为核心的网络图。通过这幅网络图,作者不仅发现一些已知的KRAS 调节因子和效应因子,还发现了一些新的可被KRAS调控的蛋白,例如KRAS的激活导致了膜联蛋白的上调,以及乙醛脱氢酶和热激蛋白的下调(图1)。


“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制

▲ 图1 由KRASG12D调控的93个差异表达蛋白及43个差异磷酸化蛋白所构建的蛋白互作网络图


随后,作者运用KiPNA(Kinase-pathway network analysis)用磷酸化蛋白组数据绘制出了结肠上皮和结肠癌组织KiPNA网络并且发现KRAS的突变对这两个组织的信号通路产生了不同的影响。通过KiPNA网络发现在结肠癌组织中KRAS突变导致CKDK2的活性下调从而引起了MARCKS的去磷酸化。MARCKS蛋白是炎症信号通路的负调节因子,根据已知文献记载MARCKS蛋白的去乙酰化和TNFA信号通路激活有关[2],这说明在结肠癌组织中KRAS的突变导致抗炎因子的下调从而激发了TNFA癌基因信号(图2)。


“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制
▲ 图2 结肠上皮和结肠癌组织KiPNA网络图


作者通过统计人性化(statistical humanization)分析结合已知人类和从小鼠模型上获取的磷酸化蛋白组学和突变数据去推测KRASG12D突变对人类结肠癌(CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)中激酶信号通路所产生的影响。通过比较人类PDAC 和 CRC KiPNA网络发现KRASG12D 导致了CDK2在这两个癌症中发生了失调,这使CDK2作为一个潜在的治疗靶点(图3)。


“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制

▲ 图3 人类结肠癌和胰腺导管腺癌KiPNA网络图


最后作者通过Achilles数据分析找到了和KRASG12D高度相关联的联合致死基因(synthetic lethality genes)ASL。结果发现当ASL被敲低后引起了KRASG12D直肠癌和胰腺癌细胞凋亡并降低了细胞活性。


“橘生淮北则为枳”,磷酸化修饰组学揭示KRAS基因突变在结肠癌及胰腺癌中的不同调控机制

▲ 图4 ASL基因敲低后引起了KRASG12D直肠癌和胰腺癌细胞凋亡


综上所述,作者通过蛋白质组学与磷酸化修饰组学发现相同的K-rasG12D基因突变调节了结肠癌和胰腺导管腺癌组织中不同的信号通路,这揭示了由一个基因突变就能构成复杂的肿瘤蛋白信号传导网络。这篇文章提醒我们要同时研究各种癌症中的K-RAS信号通路才能对癌基因信号有更全面的了解。


参考文献
Douglas Brubaker, et al., 2019, Proteogenomic Network Analysis of Context-Specific KRAS Signalling in Mouse-to-Human Cross-Species Translation. Cell Systems.
Mancek-Keber Mateja, et al., 2012, MARCKS as a Negative Regulator of Lipopolysaccharide Signalling. the Journal of Immunology.


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