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东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

发布时间: 2020-05-29
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新型隐球菌(C. neoformans)是一种广泛存在于环境中的人类致病性真菌,可导致隐球菌性肺炎和致命的隐球菌性脑膜炎,每年造成约18.11万人死亡。传统的研究为了解新型隐球菌的感染后的宿主反应提供了有价值的信息,但主要集中在mRNA水平,对蛋白质组和蛋白质翻译后修饰在宿主中的作用依然知之甚少。

蛋白赖氨酸乙酰化(Kac)是一种保守的翻译后修饰,是许多人类疾病和生命发育的关键因素,包括神经退行性疾病、神经系统发育、肺纤维化等。2019年5月,东北大学丁辰教授团队在国际专业学术期刊Communications Biology发表研究成果,揭示乙酰化修饰在人类真菌病原体毒力中的重要作用(查看详细解读:东北大学丁辰团队揭示乙酰化修饰在人类真菌病原体毒力中的关键作用)【1】。

近日,丁辰教授团队在学术期刊Frontiers In Microbiology发表了最新研究成果,通过整合蛋白质组、乙酰化修饰组学、转录组学分析确定了小鼠在感染新型隐球菌后的反应。研究揭示了乙酰化修饰对于真菌侵染后宿主体内代谢/免疫等过程的重要调控作用,更展示出了器官特异性的精准调节模式,为感染性疾病提供了一个基本的宿主蛋白翻译后修饰数据库,同时为破译各种器官的免疫应答调控提供了新的思路。景杰生物为该研究的蛋白质组学、修饰组学定量提供了技术支持。

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

01

宿主对新型隐球菌感染反应的综合分析

新型隐球菌能够通过呼吸道侵入人体肺部,然后扩散到大脑。为了全面分析感染期间的宿主分子调节机制,作者系统地比较了小鼠肺组织在感染期间的转录组和蛋白质组的数据,发现127个基因在两个数据有相同趋势的显著变化,GO和KEGG分析显示,其显著富集于宿主-病原体互作的关键生物学过程中,如阿米虫病、结核病等(Fig 1)。此外,对蛋白质组数据进行GO分析后得到一个对新型隐球菌感染反应的综合调节网络,包括钙信号通路,血小板感染, ,氨基酸和糖代谢和免疫反应。

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

Fig 1、宿主对新型隐球菌感染反应的综合分析

转录组数据和蛋白组数据均显示出,肺组织中血小板的活化过程在感染新型隐球菌后受到明显调节(Fig 2)。值得一提的是,研究人员发现,有一些基因产物(如PKG和PLA等)表现出mRN与蛋白水平的一致性,同时某些基因产物(例如p38)在mRNA或蛋白水平上表现出截然相反的变化趋势,结合乙酰化修饰的鉴定结果,作者发现一些基因在mRNA水平及蛋白水平上表达的差异,主要是翻译后修饰调控的结果。

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

Fig 2、新型隐球菌感染可调节血小板活化

02

脑组织和肺组织的乙酰化修饰组学分析

研究人员随后进行了感染后脑部组织和肺部组织的乙酰化组学定量分析,研究发现分别有60个蛋白上115个位点以及44个蛋白上78个位点表现出乙酰化修饰的显著差异(Fig 3)。在这些差异表达的乙酰化蛋白中,有10个是俩个器官所共有的。然而,这些蛋白的所有Kac位点在两种组织之间的调节都呈现相反的趋势,即在受感染的脑组织中乙酰化水平下调,而在肺组织中上调。KEGG分析与GO分析也进一步证实,乙酰化在脑组织和肺组织中呈现出迥异的调节方式。例如参与到酒精中毒、系统性红斑狼疮和病毒致癌的途径蛋白乙酰化水平在脑组织中明显下调,而在肺组织中上调。结果显示出乙酰化对于真菌感染后小鼠的器官特异性调节作用。

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

Fig 3、脑组织和肺组织的乙酰化修饰组学分析

03

差异乙酰化蛋白的互作网络构建

最后,为了全面绘制宿主中差异表达的乙酰化蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用,作者进行了PPI网络分析(Fig 4)。在互作网络中,与脑、肺组织相关的乙酰化蛋白互作网络可分别聚集为组蛋白系统、葡萄糖和脂肪代谢改变染色质转录系统、细胞骨架系统和免疫系统。这些蛋白质互作网络揭示了新型隐球菌对宿主关键代谢和免疫系统的重构与调节作用。

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

Fig4、差异乙酰化蛋白的互作网络构建

综上所述,宿主蛋白乙酰化对入侵病原菌的调节机制存在诸多未知,在本研究中,作者在转录组学的结果之上,对受感染的小鼠进行了脑组织和肺组织高通量蛋白质组学和乙酰化修饰组学分析。结果鉴定到肺部感染过程中127个基因产物在RNA和蛋白水平上受到调控,差异蛋白显著富集到宿主的糖代谢和免疫防御等过程。乙酰化组学结果表明,肺和脑这两个主要感染部位表现出不同的乙酰化调节机制。本研究为后续理解中枢神经系统和其他组织之间的免疫差异提供了新的科学依据。

作者

简介

东北大学丁辰团队乙酰化组学揭示宿主免疫应答的器官特异性

丁辰 教授

丁辰教授主要从事人类病原酵母菌感染的研究。应用引起肺炎和脑膜炎酵母菌“隐球菌”与小鼠感染模型,探讨真菌金属铜离子,蛋白修饰,蛋白折叠等生物学过程参与真菌致病机制,为抗真菌感染药物的研发提供新思路。入选中组部“青年千人计划”(第五批),入选沈阳市高层次引进人才“领军人才”,入选辽宁省“兴辽计划青年拔尖人才”,入选“辽宁省百千万人才工程”。现任东北大学“青年特聘教授”,神经研究所副所长,博士研究生导师。2009年9月在爱尔兰都柏林大学获得博士学位。2009年至2013年,在美国杜克大学药理与癌症系从事博士后研究;其中在《Cell Host & Microbe》, 《Nature Communications 》发表论文。国际遗传学机器大赛(iGEM)指导教师,曾获三金一银。获得中国国家留学基金管理委员会“国家优秀自费留学生奖学金”。入选美国杜克大学“感染学学者”称号。社会兼职:民盟中央青年工作委员会委员,政协沈阳市第十五届委员, 民盟沈阳市青年工作委员会主任,民盟辽宁省教育委员会副主任, 欧美同学会东北大学分会副秘书长, 青年科学家协会东北大学分会副会长。

参考文献

Hailong Li, et al., 2020, Integrative Proteome and Acetylome Analyses of Murine Responses to Cryptococcus neoformans Infection. Frontiers In Microbiology.

Yanjian Li, et al., 2019, Fungal acetylome comparative analysis identifies an essential role of acetylation in human fungal pathogen virulence. COMMUNICATIONS BIOLOGY .

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