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拉斯克奖(Lasker prize),是生物医学领域最重要的奖项之一,旨在表彰在生理学和医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。其获奖成果代表了生物医学研究的最前沿,多位获奖者在数年后继续获得了诺贝尔奖,因此常被称为诺奖“风向标”。在该奖项的所有获得者中,有近90人同时也获得了诺贝尔奖。中国首位自然科学诺贝尔奖得主、2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦,也曾于2011年荣获拉斯克奖。2019年 9 月 10 日,2019 年拉斯克奖(Lasker prize)的获奖者公布。今年拉斯克奖共设立三个奖项:基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。来自埃默里大学的Max D. Cooper、澳大利亚生物学家Jacques Miller获得拉斯克基础医学研究奖;基因泰克的前科学家H. Michael Shepard、加州大学洛杉矶分校的Dennis J. Slamon、德国马克普朗克研究所的Axel Ullrich获得拉斯克临床医学研究奖;国际组织全球疫苗免疫联盟(Gavi)获得拉斯克-布伦伯格公共服务奖。 2019 拉斯克基础医学研究奖 B 细胞和 T 细胞——适应性免疫系统的组织原理获奖理由:他们发现了两类不同的淋巴细胞,B 细胞和 T 细胞。这是一项里程碑式的成就,为理解适应免疫应答提供了组织原理,开启了现代免疫学的进...
发布时间: 2019 - 09 - 11
Fabry病(Fabrys disease, FD)又称为血管角质瘤综合征、安德森-Fabry病,又或是α-半乳糖苷酶A缺乏病,是一种由于X染色体上的GLA基因突变导致溶酶体存储失调的遗传疾病,主要是因为制造α-半乳糖苷酵素的基因α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)发生缺陷,使得无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶酶体中,进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。FD的疾病特点表现在GL-3蛋白在全身细胞内逐渐累积,随着疾病的恶化,病人可出现广泛的心肌纤维化和左心室功能受损,心脏病已成为FD患者死亡的主要原因。在FD治疗方面,主要障碍是缺少关于心肌细胞(CMs)中α -gla A缺陷产生的直接后果与导致心脏疾病级联事件之间的知识,特别是在早期阶段,无法获取病人的CMs用于研究。近日,在Stem Cell Reports期刊上发表了FD疾病病理最新研究成果。研究人员利用FD人类干细胞模型与蛋白质组学研究发现FD疾病中,GLA突变导致溶酶体蛋白LIMP-2在心肌细胞中累积。研究人员采用源于病人的诱导多能干细胞(iPSC)和蛋白质组学等技术研究由于GLA突变引起的心脏相关分子和功能后果。该研究的体外实验模型重现了临床上的FD心肌细胞累积GL-3并展示出应激性升高,同时伴随着电生理和钙调控的改变。研究揭示了新的FD潜在心脏标志物,为深入研究FD心肌细胞的早期病理事件提供了有价值的机制性见解。研究速读1...
发布时间: 2019 - 09 - 11
长期以来,一致认为泛素化修饰可以调节蛋白质的稳定性,但与降解无关的泛素化信号对细胞和组织生理学也是至关重要的。各种各样的信号功能也取决于泛素化的类型和底物环境。除了单、多和多聚泛素化的区别,泛素链密度尤其是链拓扑形式在信号传导中也起着重要作用。泛素分子的7个赖氨酸残基和N末端甲硫氨酸均可继续被泛素分子修饰,形成8种拓扑形式的同质泛素链。当底物蛋白上同一赖氨酸位点同时存在两种不同的泛素链延伸时就会生成混合或者分支泛素链修饰,即异质泛素链。这些同质或异质泛素链拓扑结构各异;随着泛素链长度的延伸,其拓扑结构的复杂性呈现指数型增长。泛素链拓扑结构的复杂多样为生物学信号传递的载体提供了结构基础。因此,底物蛋白上不同泛素链种类和比例的改变可能介导了不同信号之间的转换,形成了严密调控的“泛素密码”。在众多的泛素链种类中,K48泛素链是功能研究最清楚的一种经典泛素链,主要介导了底物蛋白的蛋白酶体降解过程。然而,随着研究的拓展与深入,K48泛素链还具有非蛋白降解的功能。典型的例子是K48链作为转录抑制因子而非降解因子,参与了酵母细胞甲硫氨酸合成通路的转录因子Met4的转录激活调控、甲硫氨酸代谢和细胞增殖等过程。在甲硫氨酸丰富的条件下,SCFMet30E3泛素连接酶介导Met4的K163位点发生K48泛素链修饰,K48泛素链与Met4自身N端的泛素亲和结构域(UBD)相结合,从而使Met4处于活性抑制...
发布时间: 2019 - 09 - 10
原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)是主要局限于脑实质、脊髓和软脑膜的中小血管的罕见重度免疫炎性疾病。PACNS通常缓慢起病,少数也可急性起病,病程可有复发缓解,也可进行性加重。头痛、认知障碍以及持续性局灶神经功能缺损或脑卒中的是PACNS最常见的临床表现,也是70%以上PACNS患者的首发症状。偏瘫多见于较大血管受累患者,癫痫多见于儿童,部分成人患者可合并有淀粉样血管病。尽管广泛使用的免疫抑制剂可预防约80%的患者死亡,但这些药物通常伴有不良副作用。目前临床上对患者接受治疗后出现不同反应的原因未知,并且缺乏分子工具来辅助PACNS的临床研究,如何改善患者的预后是摆在大家面前的共同难题。近日,来自加州大学旧金山分校的Joe Derisi教授课题组在著名学术期刊Neurology (IF: 8.689)上发表该论文,Derisi教授的实验室之前擅长利用全基因组方法解决酵母分子生物学和人类传染病的问题,此次他们开创性地利用蛋白质组学技术手段分析比较了经活检证实的PACNS患者的CSF谱与非炎症对照(NICs)和可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)对照的CSF谱。 他们的研究结果,清晰地揭示了PACNS慢性炎症病理生理学中涉及的候选蛋白和分子途径,并突出未来治疗和诊断研究的分子靶点。  文章研究目的及部分研究结论总结文献速读1、选取的临床病例背景情...
发布时间: 2019 - 07 - 17
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种以长期高血糖为主要指标的代谢紊乱综合症,伴随着多种并发症及合并症,其中以2型糖尿病的发病率最高。越来越多的证据显示,胰腺β细胞功能的下降是2型糖尿病发病机制的核心。然而我们目前对于引起胰腺β细胞功能紊乱的分子机制层面信息还知之甚少。磷酸化是调节胰岛素分泌的一个重要参与因子,尽管近年来随着多组学技术的发展和普及,利用基因组、转录组或者基于高分辨质谱的蛋白质组学来研究2型糖尿病的案例已层出不穷,但是磷酸化修饰在因胰腺β细胞功能紊乱而伴随的关键信号通路转变中的机制尚不清楚。因此,从磷酸化修饰组学的角度揭示调控胰岛素分泌的分子机制具有十分重要的研究价值。2019年6月4日,来自德国马普生物化学研究所的Matthias Mann团队在国际著名期刊Cell Metabolism上发表文章,利用磷酸化修饰组学探寻影响胰岛素分泌的分子信号通路,为之后2型糖尿病的药物靶点研发和治疗提供了坚实的科学依据。作者采用Label-free的技术对正常小鼠和肥胖糖尿病小鼠的胰岛组织进行了蛋白质组和磷酸化修饰组学的分析,一共鉴定到6500个蛋白以及13000个磷酸化肽段。研究发现GSK3-PDX1轴是控制胰岛素分泌的关键信号节点,抑制GSK3能恢复胰腺β细胞面对高糖处理时正常分泌胰岛素的能力。研究精读1、糖尿病小鼠胰岛组织内蛋白和磷酸化整体水平发生显著变化...
发布时间: 2019 - 06 - 24
在美国ASMS大会上,添加了ion mobility维度的4D蛋白质组学技术成为了焦点。继2018年底,Matthias Mann从硬件革新的角度阐释了其巨大的潜力之后[1],今年5月27日同样来自马普研究所的Jurgen Cox组发表了关于4D label-free的shotgun定量方法,通过四维对齐的方式显著减少了missing value,并提高了定量的准确性[2]。仅仅几天之后的5月31日,Matthias Mann和Reudi Aebersold组又联合在bioRxiv上发布了新的数据非依赖采集的4D lable-free定量方式——diaPASEF[3],并在随后的ASMS大会上进行了展示(图1)。 图1 在ASMS大会上关于4D label-free的diaPASEF方法的报告Shotgun(也被称为DDA)是目前广泛使用的蛋白质组学方法,随着软硬件技术的发展,其在检测深度、通量和定量准确性方面都取得了巨大的进步,并在临床样本的分析中取得了诸多应用。然而, DDA方法因为其采集的随机性导致了其在定量重复性上的巨大挑战。相反,采用分段式采集的DIA的思路则解决了随机性的问题,并在重复性上有着出色的表现。然而传统DIA也有其本身的困境:其分段式采集导致了谱图的复杂性极高,给后续的分析带来巨大困难。缩窄采集窗口可以降低这种...
发布时间: 2019 - 06 - 14
多潜能性(pluripotency)是指高等植物细胞,在伴随胚胎发育的同时逐渐丧失了发育成个体的能力,仅具有分化成有限细胞类型以及构建组织的潜能的特性。比如我们熟知的干细胞就是一种具有多潜能性的细胞。近日,美国国立卫生研究院的研究人员在国际专业学术期刊Cell Systems上发表了一篇采用多组学的分析方法揭示多潜能分期进展的动力学的文章。多潜能干细胞是高度动态和持续发展的,多潜能性的原始态(naive)和始发态(primed)这两种状态在之前已经被深入研究过,但是对两者的中间状态和转换过程知之甚少。在本研究中,研究人员通过研究从原始态到始发态的多潜能性的胚胎干细胞的蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学,转录组学和表观基因组学,综合性地分析了胚胎着床前到着床后胚层分化的多能态转变动力学,结果发现磷酸化蛋白质组学具有快速、急性和广泛变化的特点,且优先于其他三类组学的有序变化。通过本研究,研究人员对潜能性阶段进展的多层控制提出了新的见解,并为调控潜能性状态转变的模型机制奠定了基础。文献精读1. 胚胎干细胞多能性的多组学图谱为了揭示蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学,转录组学和表观基因组学在从原始态(naive)到始发态(primed)多能性转变过程中的时间动力学,有研究人员使用了一个先前验证过的系统来诱导小鼠原胚胎干细胞(ESCs) 植入上胚层样细胞(EpiLCs)。在由ESC到EpiLC...
发布时间: 2019 - 06 - 10
景杰学术/报道蛋白质组学为生命科学和医学领域的进步起到了巨大的推动作用,但传统的蛋白质组学技术仍面临着检测通量和定量稳定性等方面的诸多挑战,而这些挑战终于在近期迎来了方法学上的重大突破。2018年12月蛋白质组学领域顶级期刊MCP在线发表了德国马普生化研究所所长、世界著名蛋白质组学专家Matthias Mann教授最新的研究成果。该文章介绍了基于PASEF的timsTOF Pro质谱系统,该质谱采用了专有捕获离子淌度(TIMS)技术,能实现更高速度、更高灵敏度、更强大的4D蛋白质组学分析,展现了其在蛋白质组学领域的强大功能和广泛应用前景。Graphical Abstract蛋白质组学研究对于理解生理条件下生命过程以及病理条件下疾病发生发展都具有非常重要的意义。Bottom-up蛋白质组学实验流程主要包括前期的样品制备、酶解肽段、色谱分离、质谱检测、生信分析。在质谱检测过程中,由于蛋白质组的复杂程度极高,而仪器的扫描速度有限,因此只能选择相对强信号的离子进行检测,但这个过程存在一定的随机性并且会影响后续鉴定的蛋白通量。尽管有研究表明在哺乳动物蛋白组研究上能够实现蛋白组的深度覆盖,但这个过程需要耗费大量的实验投入包括样品制备和检测时间。同时,色谱分离中的共洗脱肽段也进一步加大了分析的难度,也使得许多低丰度蛋白信号被掩盖而无法检出。和基因组以及转录组技术相比,蛋白质组技术由于质...
发布时间: 2019 - 05 - 16
景杰学术/解读我们将每周推送与蛋白质组学、翻译后修饰等相关文章的盘点与概览。内容涵盖精准医学、表观遗传学与组蛋白修饰、外泌体、植物蛋白质组学等方面。欢迎关注!外泌体是近年的研究热点,在生命机理研究与临床医学运用中备受瞩目。今天给大家带来近期外泌体蛋白组学研究的热点文章!第一篇为今年1月发表在Nat commun杂志的,揭示了外泌体诱骗B细胞来保护肿瘤的调控机制。第二篇为Nano Letters报道,复旦大学研究团队运用蛋白质组学技术,开发用于靶向RA的巨噬细胞衍生的微囊泡包被的纳米颗粒给药系统。第三篇文章介绍了北京蛋白质组研究中心钱小红教授团队基于磷脂双层和TiO2之间特异性相互作用开发出简易血清外泌体分离新策略。第四篇发表在Oncogene,运用蛋白组学揭示缺氧诱导的肿瘤外泌体促进癌症发展的分子机制。精选01Nat Commun:王牌特工!外泌体诱骗B细胞来保护肿瘤在大多数肿瘤类型中都有发现B细胞相关的自身免疫应答,研究发现肿瘤分泌的外泌体可能对适应性和先天性抗肿瘤反应产生抑制作用,然而体液免疫反应在癌症中的功能意义尚不清楚。近日Nature Communications报道发现外泌体是胰腺导管腺癌(PDAC)的B细胞靶点,可减弱针对肿瘤细胞的补体介导的细胞毒性。PDAC细胞外泌体的蛋白质组学分析研究人员通过对血浆源循环抗原抗体复合物、癌细胞系和血浆源外泌体的整合蛋白质组学分析(...
发布时间: 2019 - 04 - 17
特刊:世界自闭症日原创:景杰学术2019年4月2日是第12个“世界自闭症关注日”,今年的主题是“消除误区·倡导全纳”。今天我们为大家带来的是近期蛋白质组学在自闭症领域研究进展,让我们共同期待各界对自闭症的深入研究,并将有效的研究成果落到实处,真正惠及患者。看点01什么是ASD患者?自闭症,又称“儿童孤独症”,准确的说是孤独症谱系障碍(ASD,Autism Spectrum Disorder ),是一种先天脑部功能受损伤而引起的发展障碍,表现为社会性交流和沟通的障碍,重复刻板行为。根据世界卫生组织的统计表明,近年自闭症在世界范围内的发病率约为1.2%。在中国,自闭症人群占人口总数的1%左右,当前中国自闭症患者数量已超过1000万,每年新增20万病例,其中14岁以下的儿童超过300万。研究显示,ASD是一种致残性很高的疾病,50%左右的孤独症患者社会功能严重受损,需要终生照顾和养护。这300万名自闭症儿童的家庭饱受着这种障碍的煎熬。看点02自闭症是如何发生的?自闭症是个“疑症”,尽管这种疾病如此流行,但目前研究人员并不清楚诱发该疾病的原因以及如何有效治疗该病。随着蛋白质组学技术的发展及后基因组学时代的到来,自闭症的研究逐渐从基因转移到与疾病直接相关的蛋白质。运用蛋白质组研究自闭症的思路多为首先运用组学分析寻找疾病相关的蛋白质,随后研究分析导致疾病发生的分子机理,而这往往以蛋白...
发布时间: 2019 - 04 - 02
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