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针对肺癌驱动基因之一的KRAS基因突变研究,一直以来是学术界关注热点之一。KRAS是人类癌症(例如胰腺癌、结直肠癌和肺癌)中最常见的突变,大约占突变总比例的30%左右,在具有“癌症之王”之称的胰腺癌里,这一数字甚至高达90%。鉴于KRAS在肿瘤中的关键作用和普遍性,特异性地抑制KRAS有巨大的医学前景。由于在结构上缺乏让小分子或药物结合的靶点,KRAS因此一度被行业认为“不可成药”。幸运的是,经过了几十年持续不断的研究,KRASG12C癌蛋白的共价抑制剂近些年已经被陆续开发出来,并在临床试验进行了评估,让KRAS突变不再“无药可治”【1】。但众所周知,靶向疗法的耐药性很常见,可能会限制住KRAS抑制剂(KRASi)的长期疗效,全面表征KRASi的抗性机制之重要性不言而喻。近日,美国达纳·法伯(Dana-Farber)癌症研究中心的Joseph Mancias教授团队在国际知名期刊Cell Reports发文,研究人员运用TMT定量蛋白质组学,对目前正在接受临床试验评估的新开发KRASG12C抑制剂的耐药机制展开了深入研究。研究比较了不同肿瘤细胞系(胰腺癌,肺癌)、不同细胞培养条件(2D,3D)以及不同的KARS抑制剂(ARS-1620, compound 4)所造成的蛋白质组差异,全面表征了KRASG12C突变肿瘤细胞对KARSi的适应性机制。本研究共定量到10805种蛋...
发布时间: 2020 - 04 - 16
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆力减退、认知功能下降和人格改变为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病,是老龄人口中发病率最高的疾病之一。蛋白质组学技术的发展,为阿尔兹海默症的研究提供了有力的武器,一直是学术界关注热点之一。2019年,神经科学领域大咖,埃默里大学(Emory University) Allan I. Levey教授团队应用蛋白质组学技术,对老年成人脑进行无偏倚的大规模蛋白质组的认知轨迹关联研究,首次揭示了与认知轨迹的关联蛋白(查看详细解读)[1]。2020年4月13日, Allan I. Levey教授及其合作者再次在国际专业学术期刊Nature Medicine (IF =30.641)发表了最新研究成果,报道了迄今为止最大的阿兹海默症相关蛋白质组学研究。研究人员运用蛋白质组学技术、共表达网络分析、和靶向蛋白质组技术(PRM)对健康人和患有阿兹海默症患者的2,000多个人脑组织样本和近400个脑脊液样本进行系统分析,研究确定了反映大脑生物过程的关键蛋白质共表达网络,为阿尔兹海默症的临床诊治提供了新的治疗靶标和生物标志物。研究人员首先运用Label-Free蛋白质组定量方法(质谱策略),对一共453例正常人(Cntl)、无认知障碍AD(AsymAD)以及有认知障碍AD(AD)的阿尔兹海默症患...
发布时间: 2020 - 04 - 15
乳腺癌居全世界女性癌症发病率之首,也是癌症研究的热点。随着基于高通量技术的发展,基因组、蛋白组等组学技术在乳腺癌的研究中发挥着越来越重要的作用。2016年,Nature报道了Steven Carr教授团队运用蛋白组、磷酸化修饰组等技术对乳腺癌进行了癌症组织内部的分子分型研究[1]。2019年,Henrik J. Johansson等人运用蛋白质组学等技术,实现了对乳腺癌进行多层次系统性检测,包括mRNA表达、基因拷贝数改变,单核苷酸多态性,磷蛋白水平和代谢物丰度等[2]。三阴性乳腺癌(TNBC)是最罕见,也是最具侵略性和最难治疗的乳腺癌类型,它包括一系列具有不同组织学和预后的异质性肿瘤,其中最致命的亚型被称为化生性乳腺癌(MBC),占所有乳腺癌的0.2-5%。MBC具有独特的病理特征,其中的腺性成分可部分或完全被非腺性成分取代,一般具有临床侵袭性高,且化疗效果不佳,预后差等特点。这一重大的临床挑战强调了MBC亚型精准划分的必要性。2020年4月7日,美国密歇根大学安娜堡分校Celina G. Kleer团队在国际著名期刊Nature Communications上发表论文,利用定量蛋白质组学技术对27例MBC、TNBC和正常乳腺组织进行分析,系统描绘了MBC和TNBC的蛋白质全景图。相比于TNBC,不同的MBC亚型表现出不同的蛋白质表达差异。进一步比较人的和小鼠的梭形细胞癌亚型的蛋...
发布时间: 2020 - 04 - 13
近年来,很多饮食与健康长寿关系的研究都集中在限制热量方面,在动物模型和人类中研究不同种类的禁食干预 (包括持续的卡路里限制,间歇性断食等)的生物学效应的数量激增。其中间歇性断食 (Intermittent Fasting,IF)已经成为肥胖与代谢性疾病机制及干预措施研究的一个重要模型,诸多研究表明IF能够提高免疫力,延缓衰老,降低肥胖与衰老导致的心血管与癌症的发生。如2017年发表在Cell Metabolism上的一项研究成果揭示了隔日禁食通过塑造肠道菌群,可以促进白色脂肪棕色化,减少肥胖的发生和延长寿命[1]。但其对健康的具体影响,及其分子机制还没有被详细的报道。2020年3月10日,国际权威期刊Cell Reports上发表了关于禁食对健康与肝脏重编程影响的最新研究成果。澳大利亚悉尼大学生命与环境科学学院Mark Larance教授团队采用整合组学分析方法,首次系统性地从转录、代谢、蛋白层面揭示了短期急性禁食和隔日禁食分别对大鼠肝脏和血液中蛋白的调控作用。研究首次发现隔日禁食对转录因子HNF4a酶活性的抑制,从而降低了血浆中a1-抗胰蛋白酶和胆汁酸酶的表达。提示采用小分子干预隔日禁食显著调控的分子机制,能够达到禁食治疗同样的积极效果。目前研究较多的间歇性禁食方案有三种:隔日禁食、5:2禁食(每周有2天只吃一顿中等热量的餐食)和每日限时饮食。在这篇论文中,科...
发布时间: 2020 - 04 - 13
器官发生和发育是一个极其复杂的事件,确定控制器官发育的关键因素和途径有助于阐明包括癌症在内的生理和病理过程。蛋白质组学技术的发展为研究这一科学问题提供了有力的武器。2018年12月,北京蛋白质组研究中心秦钧教授、Wang Yi等研究团队在国际著名期刊Nature Communications上报道了对多个发育阶段的小鼠胃进行蛋白质组和转录组图谱的研究,为揭示胃发育过程以及与胃癌发生之间的关系提供了重要依据(点击查看详细解读)。2020年2月14日,秦钧教授、Wang Yi以及合作者再下一城,在国际著名期刊Genome Research上发文报道了组织发育组学研究的又一重磅成果。研究人员对多个发育阶段的小鼠肝脏进行蛋白质组和转录组图谱的研究,揭示了核心肝功能的动态变化,以及在mRNA和蛋白质水平上控制发育的典型信号通路。比较小鼠肝脏发育和人肝细胞癌(HCC)的蛋白质组学特征,表明侵袭性较强的肿瘤以激活早期胚胎发育通路为特征,而侵袭性较弱的肿瘤则维持成熟肝脏中升高的肝功能相关通路。这项工作提供了小鼠肝脏发育的全景图,并为深入探索功能特性提供了丰富的资源。为了绘制小鼠肝脏发育的蛋白质和mRNA全景图,作者采集了15个关键时间点的肝脏组织(样本策略),进行了高深度的蛋白质组和转录组测序(质谱策略)。这15个时间点从可以切除胎肝的最早日期胚胎第12.5天开始,直到出生后第8周截止(图1)。图...
发布时间: 2020 - 04 - 13
蛋白质激酶家族是目前抗癌药物开发最主要的研究目标,磷酸化修饰组学广泛应用在癌症研究中,监测癌症的磷酸化修饰组变化有望为激酶抑制剂的优化治疗提供指导。然而,由于手术后缺血对样本的影响或建立模型时癌细胞特性的变化,监测的数据可能不能准确反映患者体内的磷酸化修饰组状态。相比之下,内镜下取活组织样本可实现快速冷冻保存,为临床磷酸蛋白组学提供了新的思路。今天介绍的这篇文章,于近日发表在国际专业学术期刊Theranostics上。研究人员报道了一种基于胃癌内镜下活检术的磷酸化蛋白组学研究方法,表明通过胃镜活检的磷酸化修饰组学分析能够帮助在临床上更准确的监测治疗性激酶的活性,并最终成为精准医疗的有用工具。1、基于内镜活检的磷酸化蛋白组学分析方法研究人员对5个胃癌患者进行肿瘤活检和正常胃活检,运用TMT标记定量进行优化的磷酸化蛋白组学(质谱策略),对采集到的同一患者的内窥镜肿瘤/正常胃粘膜组织样本(样本策略)进行定量比较。图1 本研究的实验方法综述2、磷酸化蛋白组学分析结果研究者从内镜活检样本中鉴定到了4034个磷酸化蛋白质和14687个磷酸化位点,是以往穿刺活检样本的磷酸化组学研究鉴定位点的2倍,表明研究所用的分析方法拥有很高的鉴定深度。比较来自癌组织和正常粘膜的样本,研究发现两者间磷酸化信号差异显著,癌组织中DNA损伤反应(DDR)相关的通路显著富集。表明内镜活检能够准确反映组织中癌细胞的致癌...
发布时间: 2020 - 03 - 18
拟南芥(Arabidopsis thaliana)作为最为广泛应用的模式植物,在分子遗传学、植物学以及农业科学的研究中发挥了重要的作用。对拟南芥的研究丰富了我们对植物生物学的理解,并影响了生命科学的众多其他领域。拟南芥基因组测序早在2000年就由国际合作完成,也是第一种完成全基因组测序和分析的植物,此后科研人员进一步在基因组和表观基因组水平上对其自然变异进行研究并取得了一系列重要成果。然而作为生物学过程的主要执行者,蛋白质组在拟南芥中的研究却远没有那么全面。2020年03月11日,德国慕尼黑工业大学Bernhard Kuster研究团队及合作研究人员在Nature上发表题为Mass-spectrometry-based draft of the Arabidopsis proteome的论文,研究者对拟南芥的30种组织进行蛋白质组、磷酸化修饰组以及转录组的定量分析,共鉴定到了18210个蛋白和43903个磷酸化位点并系统地揭示了蛋白质复合体的组织特异性和磷酸化调控的信号通路,是目前拟南芥蛋白质表达丰度与磷酸化翻译后修饰最为系统全面的研究。研究者首先通过非标记定量蛋白质组学和RNA-seq对拟南芥30种组织样本进行分析。RNA-seq一共检测并定量到27655个蛋白编码基因,质谱一共定量到18210个蛋白,占基因组的66%并远高于已有研究数据。进一步,作者通过IMAC技术富集磷酸化多...
发布时间: 2020 - 03 - 18
ROS和氧化还原信号的失调是导致组织随年龄增长而生理衰退的潜在原因之一。翻译后修饰调节过程中产生活性氧(ROS)和相关物质,这些物质通过半胱氨酸的共价修饰来调控蛋白质的功能。半胱氨酸氧化反应快且可逆,是蛋白质的功能和定位的关键调控机制。但ROS修饰的靶蛋白在体内介导的组织特异性生理机制尚不清楚。2020年3月5日,国际顶级学术期刊Cell在线发表了美国哈佛医学院Edward T. Chouchani团队最新研究成果。在该研究中,研究人员开发了Oximouse,一个全面的小鼠半胱氨酸氧化还原蛋白组学图谱,揭示组织内的半胱氨酸氧化还原网络具有组织选择性。此外,研究人员还全面鉴定了氧化还原修饰的疾病网络,为氧化还原失调和组织衰老之间长期存在的联系建立了系统的分子基础。1、高深度半胱氨酸氧化蛋白组学研究研究人员通过合成半胱氨酸反应性磷酸标签(CPTs)化合物去标记细胞裂解液以达到提升半胱氨酸氧化蛋白组学检测深度的目的。作者开发了一种全蛋白组范围内对可逆氧化的硫醇进行标记的策略,结合TMT标记技术,达到在一个实验中同时分析多个生物学重复的目的(组学策略)。作者从16周龄和80周龄的雄性C57BL/6J小鼠中各取10个器官(样本策略)来测定活组织中蛋白半胱氨酸氧化综合谱图。实验结果揭示尽管氧化还原蛋白组在各组织中具有相似的体居群特征,但每个组织中许多高度修饰的位点表现出组织特异性。图1、高深度...
发布时间: 2020 - 03 - 16
蛋白质磷酸化是生物体中较常见的一种蛋白质翻译后修饰方式,它可以通过激发、调节诸多信号通路进而参与调控生物体生长、发育、逆境应激、疾病发生等多种生命过程,所以磷酸化一直是生物学研究的重点与热点。但是基于DDA分析的定量磷酸化蛋白质组学正面临着检测通量和定量稳定性等方面的突破。虽然DIA技术的发展,提供了更为稳定的定量结果,但是其应用于磷酸化等修饰组学检测一直比较困难。这一困难的核心,在于谱图解析的困难,不但需要预先建立参考库,而且在修饰位点的错误定位问题上也没有很好的解决方式。2020年2月,哥本哈根大学Jesper Olsen在国际专业学术期刊Nature Communications报道了一种快速且稳定实现磷酸化高通量分析的方法——基于directDIA的高深度定量磷酸化蛋白质组学。在该研究中,使用directDIA方法可以不用预先建立参考库,拥有更加准确的定位信息,并且可以在15min的短梯度内鉴定超过20000个磷酸化肽段,极大提高了磷酸化检测的通量、深度和平行性。1、DDA和DIA、dDIA定量磷酸化蛋白质组学深度的比较在本文中,作者应用DDA的最佳实验方法,即15分钟LC-MS/MS梯度进行后续对比,分别鉴定出DIA洗脱组前体和磷酸肽的数量分别是DDA肽谱匹配和磷酸肽数量的三倍(图1b),且DIA显示重复之间的磷酸肽鉴定有明显更高的overlab(图1c,d),DIA的相...
发布时间: 2020 - 03 - 16
近日,植物学领域专业期刊The Plant Journal发表题为Expression of a dominant-negative AtNEET-H89C protein disrupts iron-sulfur metabolism and iron homeostasis in Arabidopsis的论文。美国密苏里大学Ron Mittler团队基于timsTOF Pro质谱仪的4D蛋白质组学以及靶向蛋白质组学,结合转录组学分析,对拟南芥中AtNEET蛋白的功能进行深入探讨,揭示了AbNEET蛋白在拟南芥中调节铁-硫代谢和铁稳态中的重要作用及分子机制。铁-硫(Fe-S)簇在植物的多种代谢和调节通路中都发挥着重要作用。它们在细胞内的合成和调动受到非常严格的调节,保护和区域划分。最近发现了一组哺乳动物中的2Fe-2S蛋白,称为NEET蛋白,它们被认为通过调动2铁-2硫(2Fe-2S)簇从线粒体向细胞质转移在很多人类疾病中扮演重要角色。AtNEET蛋白是拟南芥NEET蛋白家族中唯一的成员,可定位在植物细胞的线粒体和叶绿体中,被猜测在保持拟南芥铁元素和活性氧(ROS)稳态的过程中发挥重要作用。尽管拟南芥AtNEET蛋白可能与人类NEET蛋白在功能发挥层面有一些相似性,但是关于它在植物中的具体功能仍不清晰。本文中,研究人员发现扰乱AtNEET的功能将破坏2Fe-2S簇从叶绿体2Fe-...
发布时间: 2020 - 02 - 28
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