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转录后调控可弱化肿瘤中基因拷贝数变异对蛋白含量的影响

2017-12-18 16:32:39 admin 518

景杰编者按:拷贝数变异(CNV)是指基因拷贝数上出现异常,包括基因扩增、缺失和删除。CNV是基因组变异的重要组成部分,常常会影响基因的转录和蛋白表达。CNV往往会被认为是导致癌症的驱动性因素之一,但是我们对肿瘤样本中,CNV对蛋白质变化影响的了解并不多。 近两年来,几项关于蛋白基因组研究表明,遗传信息流中的三个层次:基因、转录和真正执行功能的蛋白质丰度之间的相关性并不高[1,2] 。近日,英国剑桥大学EMBL-EBI的研究人员深度分析CPTAC和TCGA平台最近公布的282例肿瘤样本(乳腺癌,卵巢癌和结直肠癌)的基因组学、转录组学和蛋白质组学数据,以此来研究拷贝数变异对肿瘤蛋白质组的影响[3] 。研究发现,转录后调节蛋白丰度至少在一定程度上(约23%)弱化CNV对蛋白含量的影响,主要通过蛋白质降解途径来影响蛋白含量。这种效应富集在蛋白质复合物中,一些蛋白质复合物的成员是复合物组装的限速因子。上述研究发表在著名学术期刊Cell Systems这项研究表明,蛋白含量和基因拷贝数不是简单的正相关关系,并不是基因拷贝数的变化就一定导致蛋白含量的变化。这也再次提示我们:蛋白质是生物功能的直接执行者,直接针对蛋白质的研究方才能够实现真正的“精准医疗”。景杰生物可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。


关键词拷贝数变异、CNV、转录后调节、蛋白质复合体、肿瘤蛋白质组


癌症的发生是由体细胞遗传变异(包括点突变、拷贝数变异和染色体重排或倍增)所驱动的。拷贝数变异(CNV)在癌症中无处不在,通常被认为是肿瘤发生的驱动因素之一,但是关于拷贝数变异(CNV)对肿瘤蛋白质组的影响,人们却知之甚少 (图 1)。

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图1. 肿瘤中基因组普遍存在基因拷贝数变异CNV,但是这些变异不总会导致蛋白含量变化。本文发现转录调控参与弱化CNV对蛋白含量的影响。


本研究深度分析癌症基因组图谱(TCGA)和临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)最近公布的282例肿瘤样本(乳腺癌,卵巢癌和结直肠癌)的基因组学、转录组学和蛋白质组学数据,以此来研究拷贝数变异对肿瘤蛋白质组的影响 。研究发现,23%-33%的蛋白质的拷贝数变异现象能够通过转录后调控机制进行缓冲,而这些23%-33%的蛋白质主要是蛋白质复合物的成员(图 2)。

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图2. 肿瘤蛋白质组分析发现拷贝数变异的衰减现象普遍存在


分析表明,蛋白质复合物的亚基是密切协调的,有些亚基控制着蛋白质复合物组装的限速步骤,因为它们的减少可引起其他亚基的减少(图 3)。


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图3. 蛋白质基因组学分析鉴定出蛋白质复合体组装的限速成员


本研究鉴定了48个这样的限速相互作用,并通过实验证实了我们对AP3B1-AP3M1相互作用和GTF2E2-GTF2E1相互作用的预测。这项研究证明了癌症中的转录后调控机制的重要性,转录后调控机制使细胞能够应对其改变的基因组。


总结

本研究运用282个肿瘤样本,分析出23%-33%的蛋白质的拷贝数变化减弱,可能是通过蛋白降解的方式。研究说明,蛋白质复合体成员在蛋白质水平上比mRNA水平更加密切地相互协调。另外,该研究系统地鉴定出蛋白质复合体组装的限速成员,并实验证明AP3B1,GTF2E2和GTF2E1是蛋白复合体的限制性成员。本研究通过多维组学分析证明转录后调控的重要意义,也证明了肿瘤蛋白质组学研究的必要性。景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套蛋白质组学研究的解决方案,助力您的研究工作。


参考文献

[1] Philipp Mertins, et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature, 2016, 534(7605):55.

[2] Hui Zhang, et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer. Cell, 2016, 166(3):755.

[3] Emanuel Gonçalves, et al. Widespread post-transcriptional attenuation of genomic copy-number variation in cancer. Cell Systems , 2017,5(4):386-398.

景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。


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