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SIRT2去乙酰化酶抵抗心肌肥厚

2017-12-18 16:22:48 管理员 351

景杰编者按:在现代社会,心力衰竭的发病率和死亡率逐年升高,其中心肌肥厚是引起心力衰竭的关键因素之一,但是心肌肥厚产生的潜在机理至今尚未被阐明。最近,中国医学科学院刘德培院士和陈厚早教授团队发现去乙酰化酶SIRT2能够激活心脏中的LKB1-AMPK信号途径来抵抗衰老和血管紧张素II引起的心肌肥厚,同时发现SIRT2在二甲双胍介导的AMPK信号通路的激活过程中,发挥着不可忽视的作用,该成果发表在Circulation上。景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。


关键词:SIRT2; Metformin; Cardiac hypertrophy; AMPK; LKB1


Sirtuin家族是一类依赖于NADH的去乙酰化酶类家族,从细菌到人类高度保守,调节人类多种代谢、应激以与衰老相关的过程,如糖尿病和心血管类疾病等。SIRT2主要分布在细胞质中,在多种代谢中起重要的作用,但SIRT2与心肌肥厚的联系至今尚未阐明。本文研究者发现心肌肥厚患者SIRT2的表达水平和活性均降低,Sirt2的缺失和过表达分别会加重和减轻心肌肥大症状,SIRT2通过促进LKB1 K48位点的去乙酰化,Ser428位点的磷酸化来激活LKB1-AMPK途径,对衰老和压力引起的心肌肥厚具有抵抗作用,同时证实SIRT2能够促进二甲双胍对AMPK信号途径的激活作用,抑制心肌肥大,保护心脏。


首先,研究者们比较了年老小鼠,年幼小鼠和Sirt2-KO小鼠的心脏特性,发现年老小鼠心肌肥大和纤维化程度高于幼鼠, Sirt2-KO年老小鼠的情况又比野生型年老小鼠严重(图1 A),说明SIRT2与抑制心肌肥厚密切相关。年老引起的心肌肥厚受多种代谢调节因子调节,如AMPK, SIRT1, mTOR, and IGF-1R,实验表明在Sirt2-KO年老小鼠中,IGF-1R和SIRT1表达水平不变,AMPK Thr172位点磷酸化显著降低,mTOR Ser2448位点磷酸化显著增加(图1 B),说明AMPK途径,在SIRT2对心肌肥厚的抑制过程中发挥重要作用。

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图1. A 幼鼠、年老小鼠和Sirt2-KO小鼠心脏大小和纤维化程度的确定;

B AMPK, SIRT1, mTOR, and IGF-1R磷酸化和蛋白表达水平。


为进一步研究SIRT2在抑制心肌肥厚中的作用,研究者们测量了年老小鼠和心肌肥厚小鼠体内SIRT2的表达水平和活性。研究发现,与4个月大的小鼠相比,24个月大的小鼠的SIRT2表达水平下降,血管紧张素II的浓度也增加。血管紧张素II诱导的心肌肥大的幼鼠体内SIRT2的活性下降。Sirt2的mRNA水平并未发生变化,说明心肌肥大小鼠体内的SIRT2蛋白稳定性降低。研究发现,年老小鼠和血管紧张素II诱导的心肌肥大的小鼠体内c-Src磷酸化水平升高而被激活,从而将SIRT2磷酸化,降低其稳定性并使其失活。加入c-Src酶抑制剂SU6656后发现SIRT2水平升高。综上可知,心肌肥厚小鼠体内SIRT2活性降低的部分原因是c-Scr对其活性的抑制。

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图2. A 幼鼠、年老小鼠和AngII处理的小鼠体内c-Src的水平;

        B  加入抑制剂后,SIRT2和c-Src的表达水平。


然后研究人员分别研究了sirt2敲除(sirt2-KO)和过表达(SIRT2-Tg)的小鼠,结果发现,sirt2敲除后,AMPK被抑制,sirt2过表达,AMPK被激活,加入AMPK抑制剂CC后,SIRT2对心脏的保护作用被阻断,证明SIRT2通过激活AMPK途径来抑制心肌肥厚保护心脏。为了探究SIRT2作用于AMPK途径的机制,过表达了AMPK的α1和α2亚基,发现SIRT2过表达并未影响两个亚基的乙酰化程度,之后分别抑制了CaMKKu 的活性,敲低了Lkb1基因的表达,发现Lkb1基因敲低后,SIRT2过表达并未促进AMPK的激活,表明LKB1途径与AMPK的激活相关。同时SIRT2酶抑制剂AGK2的加入降低了LKB1 Ser428位点的磷酸化,SIRT2的过表达促进了其磷酸化(图3 A),表明SIRT2通过促进LKB1 Ser428位点的磷酸化激活AMPK途径来抑制心肌肥大。

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图3.  A 年老小鼠WT和Sirt2-KO、N-Tg、SIRT2-Tg小鼠在AngII处理后LKB1 Ser428位点磷酸化水平;B AngII和Met处理后WT和Sirt2-KO小鼠心肌肥厚的程度。

最后,发现二甲双胍处理后,野生型小鼠体内的AMPK通路被激活,Sirt2-KO小鼠体内AMPK通路被失活,而且野生型小鼠血管紧张素II诱导的心肌肥大症状减轻,而Sirt2-KO小鼠并未减轻(图3 B),表明在二甲双胍通过激活AMPK抑制心肌肥厚的过程中,SIRT2起到了重要的作用。


总结: 心肌肥厚是造成心力衰竭的主要因素之一,本文揭示了SIRT2去乙酰化酶在抑制心肌肥厚过程中的重要作用,证明SIRT2与LKB1直接结合使其K48位点去乙酰化,促进其Ser428位点磷酸化,来促进AMPK信号途径磷酸化,使其激活,从而抑制心肌肥厚现象,同时发现SIRT2可促进二甲双胍对AMPK途径的激活,增强对心肌肥厚的抑制作用。发现了SIRT2的新功能,并为治疗心肌肥厚疾病提供了新的靶点。


参考文献:

Tang, Xiaoqiang, et al. SIRT2 Acts as a Cardioprotective Deacetylase in Pathological Cardiac Hypertrophy. Circulation, 2017.


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