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“别人笑我太疯癫,我笑他人看不穿”——CDYL影响组蛋白甲基化而抑制癫痫

2017-10-31 17:30:30 管理员 586

景杰编者按:亚里士多德、圣女贞德、陀思妥耶夫斯基、梵高,这些历史名人有个共同特征,就是他们都是癫痫疾病患者。癫痫和神经可塑性的诱导和维持异常有关,主要是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍。而神经可塑性的调控和神经元细胞中离子通道蛋白的含量变化有关。表观遗传调控是影响基因转录,进而表达为蛋白的重要调控途径。国际著名学术期刊Nature Communications上发表文章1,证明了一种组蛋白赖氨酸甲基化读取器CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor),通过调控组蛋白甲基化,进而y影响轴突起始段Nav1.6钠离子通道的表达,最终影响癫痫的发生发展。领导该研究的是北京大学药学院黄卓、梁静教授以及尚永丰教授,该研究为癫痫的治疗提供了潜在的新分子靶点。巧合的是两周前,景杰生物和尚永丰院士合作发表的Molecular Cell文章2,揭示了CDYL另一种新功能:CDYL作为水合酶,催化巴豆酰辅酶A转化为β-羟基丁酰辅酶A,抑制组蛋白的巴豆酰化修饰,进而调节转录和精子发生的过程。 景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。

关键词:CDYL、组蛋白甲基化、癫痫、钠离子通道、表观遗传学

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画家梵高也是癫痫病的受害者,但是并不影响他留下《Starry Night》这样的杰作。

研究思路和成果

哺乳动物的感官体验和内部刺激可以不断地改善神经元网络活动,促进学习和记忆,这种神经兴奋性可以不断改变的特性,称为神经可塑性。神经可塑性分为两类:突触可塑性和神经元内在可塑性。内在可塑性的作用是通过调节蛋白表达和各种离子通道的生物物理学性质,进而形成从树突到轴突末端的输入-输出信息流。神经元内在可塑性是学习和记忆的一个重要组成部分和调节部分。内在可塑性障碍涉及一系列神经和精神疾病,如成瘾、疼痛和癫痫等。尽管内在可塑性在大脑生理病理过程中发挥重要性,但潜在的分子机制仍然了解很少。

长期可塑性的诱导和维持需要改变神经元细胞中的基因转录。表观遗传调控是环境刺激引起基因表达水平改变的重要途径,表观遗传因子是调整神经元内在可塑性的理想候选者。组蛋白翻译后修饰,如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等,是基因转录调控的重要机制。各种修饰酶在特定的组蛋白残基上添加或者删除特定的修饰基团,这些嵌入的信息被“读取器”蛋白质所识别,随后招募下游转录调控因子增强或者减弱基因表达。

CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor),一种组蛋白赖氨酸甲基化读取器和转录抑制因子,深度参与活动依赖的内在可塑性的诱导和维持。在本研究中,研究者发现神经系统的兴奋性增强时,表观遗传因子CDYL表达量显著降低。

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图1. 抑制CDYL表达显著增强神经元兴奋性

抑制CDYL表达后,海马体齿状回(DG)颗粒细胞的动作电位阈值明显降低,进而增加神经元兴奋性,小鼠的癫痫发作潜伏期会明显缩短,而当CDYL过表达时,神经元的兴奋性明显降低 (图1)。

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图2. 利用ChIP-Seq鉴定CDYL在小鼠海马组织基因组上的结合位点

基因组染色质免疫沉淀(ChIP)测序分析显示,CDYL调节多种神经元功能途径(图2),包括电压门控离子通道,其中SCN8A是负责CDYL调节动作电位阈值功能的主要靶基因。

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图3. CDYL通过内含子元件抑制SCN8A转录

在小鼠脑和人类SY5Y细胞中,CDYL与SCN8A基因内含子区域的一个调节元件相结合,并进一步识别H3K27me3以抑制的SCN8A转录。(图3)

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图 4. SCN8A表达量降低,动作电位阈值显著增加

CDYL影响阈值的分子机制是抑制SCN8A的转录,导致轴突起始段(AIS) 钠离子通道Nav1.6表达降低。(图4)

最后,对颞叶癫痫(TLE)病人脑组织的检测显示,CDYL的表达降低,SCN8A的表达增加(图5),这也说明CDYL在抑制癫痫发生中的重要作用。

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图5. 颞叶癫痫病人海马组织CDYL的表达量明显降低,导致SCN8A的含量明显增加

小结:本文的研究结果揭示了网络激发和神经元内在兴奋性之间的分子机制,并揭示了活动依赖性表观遗传调控是控制大脑生理和病理过程中行为变化的重要机制,为癫痫的药物研发提供了一个新的思路。CDYL可催化crotonyl-CoA转化为β-hydroxylbutyryl-CoA,而β-hydroxybutyrate可以用于治疗癫痫3。 CDYL是否也通过组蛋白巴豆酰化修饰或者发挥作用,β-hydroxybutyrate和组蛋白三羟基丁酰化又扮演了什么角色?敢不敢一起探索未知,这是一片有待开拓的表观遗传学处女地!

参考文献:

1.Yongqing Liu, et al. 2017, CDYL suppresses epileptogenesis in mice through repression of axonal Nav1.6 sodium channel expression. Nature Communications 355

2. Shumeng Liu, et al. 2017, Chromodomain proteinCDYL acts as a crotonyl-CoA hydratase to regulate histone crotonylation and spermatogenesis. Molecular cell 67,1-14

3. Melanie McNally, Adam Hartman, 2012, Ketone bodies in epilepsy. Journal of Neurochemistry 121, 28–35

景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。





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